【摘 要】
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糖皮质激素受体(Glucocorticoidreceptor，GR)是核受体超家族的成员之一，为配体激活的转录因子。GR通过与内源性糖皮质激素(Glucocortricoids，GCs)结合，在机体的多种生理活动和病
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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糖皮质激素受体(Glucocorticoidreceptor，GR)是核受体超家族的成员之一，为配体激活的转录因子。GR通过与内源性糖皮质激素(Glucocortricoids，GCs)结合，在机体的多种生理活动和病理进程中发挥重要的作用。库欣氏病和长期应用GC类药物等原因使体内的激素水平过度增高，进而产生葡萄糖耐受不良、抑郁和向心性肥胖等一系列代谢、内分泌、心血管和精神神经症状，严重时会造成精神性抑郁症、肥胖症、糖尿病、神经退行性疾病和青光眼等病变。GR拮抗剂是治疗这些疾病的有效方法。 本论文以高通量药物筛选发现的活性小分子(NC00003327)为起点，通过构效关系研究，设计和合成了104个以1，2，3，4，4a，9a-六氢氧杂蒽为母核的结构衍生物，其中100个为新化学实体(Newchemicalentities，NCEs)。GR竞争性结合测定与报告基因实验表明该类化合物能竞争性地拮抗GCs与GR的结合，是一类结构新颖的GR非甾体小分子拈抗剂，有3个衍生物(化合物89、90和94-2)的活性比先导物NC00003227提高了10倍，具有进一步优化改造开发成为高活性先导药物的潜力。此外，我们还分离得到了部分化合物的非对映异构体，对其立体构型进行了初步的探讨，发现在9-(2-甲基吲哚-3-基)-1，2，3，4，4a，9a-六氢氧杂蒽的衍生物中，母核B/C环的构型是发挥生物活性的关键因素，为后继研究指明方向。
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