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化疗手段是目前治疗癌症最有效的方式之一。作为化疗药物的一种，顺铂类药物无论是单独使用还是和其他药物一起联合使用，已经成为了临床上常用药物的中流砥柱。但是在有效抗癌的同时，伴随其来的是各种严重的毒副作用，耐药性及很大程度上未知的药代动力学又成为限制其广泛应用的瓶颈问题。因此，目前出现了很多递送系统来改善铂类药物的毒性及提高其有效性。 四价铂药物的发现及四价铂药物的高分子载体化，很大程度上提高了顺铂类二价铂化合物的稳定性，降低了其各种毒副作用等。已经有很多工作将四价铂前药引入到两亲性可降解的高分子材料侧链，不仅延长了药物的血液循环时间，同时提高了药效。虽然基于四价铂前药的高分子化已经进行了很多的探索，但是，一方面，之前的工作并没有将四价铂前药的多功能性进行充分利用。比如四价铂八面体惰性结构赋予了其高疏水性，还原及光照条件下转换成亲水性平面结构赋予了其刺激响应性，自身的重金属特性赋予了其CT成像能力，并且当平面配体是叠氮时，其可以在光照条件下产生叠氮自由基。另一方面，肿瘤部位具有复杂的微环境，单独使用铂药物很难实现良好的治疗效果，联合两种或多种药物实现多种治疗模式的协同作用将是未来治疗癌症的趋势。 基于四价铂前药未被充分利用的多功能性及肿瘤微环境的复杂性，本论文将四价铂前药引入到亲水性高分子和小分子不同的位置，设计合成了不同类型的高分子铂前药，通过自组装得到微纳米结构进而担载其它药物，并详细考察铂的多功能性及联合治疗效果。研究内容如下: (1)首次将四价铂前药作为疏水基团及还原响应性基团引入到全亲水的葡聚糖高分子材料的侧链，通过调整铂的接枝率来改变整个体系的亲疏水平衡，从而进行不同形貌的自组装。进一步将葡聚糖四价铂的键合物作为还原响应性载体担载了阿霉素进行联合化疗。体外释放及细胞内阿霉素的还原响应性释放实验进一步对四价铂作为潜在的还原响应基团的意义进行了阐释，并在细胞水平上考察了两药物之间的协同治疗效果。本工作充分利用了铂的多功能性:前药，疏水基团及还原响应基团。 (2)首次将四价光敏铂前药作为疏水基团及光响应性基团引入到全亲水的葡聚糖高分子材料的侧链，通过调整铂的接枝率来改变整个体系的亲疏水平衡，从而进行不同形貌的自组装。将葡聚糖四价光敏铂的键合物作为药物载体担载了光敏剂姜黄素。首次提出了单刺激双药敏感的概念，即单光照刺激条件下铂药物和姜黄素光敏剂同时被敏化，且铂药物交联DNA发挥作用属于长效慢速作用，而姜黄素产生ROS破坏细胞器能造成瞬时杀伤，属于短效快速作用，因此实现了光化学与光动力学的长效与短效的协同增效的作用。体内及体外抑瘤实验均验证了单光照刺激双药响应体系的协同增效作用。本工作充分利用了铂的多功能性:前药，疏水基团及光响应基团。 (3)首次在疏水的四价光敏铂的轴向引入不同个数的乳糖分子，合成了铂两亲分子。通过调整轴向乳糖分子的个数，从而改变铂两亲分子的亲疏水平衡，进而组装成不同的形貌。乳糖分子具有肝靶向功能，因此我们的铂两亲分子可以做肝靶向治疗。在铂的轴向引入一个Cy7.5及一个乳糖分子后，可以进行铂两亲分子的体内荧光分布追踪。铂作为一种重金属，可以做CT成像，因此，所合成的铂两亲分子同时可以通过CT成像进行自追踪分布情况。最后，通过体外及体内抑瘤实验验证了铂两亲分子的精准治疗效果。本工作充分利用了铂的多功能性:前药，疏水基团，光响应基团及CT成像试剂。 (4)首次将四价可见光敏铂作为聚合反应单体引入到聚阳离子载体的主链，由于四价光敏铂的疏水性，从而合成的聚阳离子载体可以自组装成纳米结构，进一步通过静电作用与siRNA进行复合，从而进行光化学和基因的联合治疗。本工作。在前三个工作的基础了进一步拓宽了铂的功能性，即在光照刺激下，平面上的叠氮配体转换成为叠氮自由基，而叠氮自由基可以通过光内在化作用进一步破坏溶酶体膜结构，从而光照条件下不仅促进二价活性铂药和基因的释放，还加速了基因的溶酶体逃逸。体外核磁及电子自旋共振实验验证了光照刺激下叠氮自由基的成功产生，细胞水平也进一步验证了光照刺激下叠氮自由基辅助基因及材料的溶酶体逃逸情况。体外及体内实验验证了光照刺激下铂药和基因的协同作用效果并考察了协同作用机理。本工作充分利用了铂的多功能性:前药，疏水基团，光响应基团，CT成像试剂及叠氮自由基产生剂。 总之，从癌症治疗的复杂性出发，将四价铂前药分别引入到亲水性高分子的侧链、节点及主链，合成了含铂的多功能性高分子前药，并进行其他类型药物的担载。不仅拓宽了铂的多功能性（前药、刺激响应基团、疏水基团、聚合单体、CT成像试剂及叠氮自由基产生剂），同时实现了不同治疗方式的协同治疗，最终为个体化治疗提供了选择。