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阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种中枢神经系统退行性疾病。其发病隐匿,病因复杂,给AD药物研发带来了巨大挑战。由于多种生物途径在AD发病中起着重要作用且相互关联,多靶点定向配体（Multi-target directed ligands,MTDLs）设计成为当前AD新药研发的重要策略。中药防治AD具有综合施治的优点,与多靶点干预策略相吻合,是近些年研究的热点之一。中药成分复杂,活性作用广泛。基于中医药理论和中药有效成分及其结构改造的研究是中药创新药物发现的重要途径之一。枳实辛行苦降,长于破气消积、化痰散痞。中医理论认为痰浊郁阻,清窍闭塞是AD发展的重要病理环节。因此,从痰浊论治有可能对AD的治疗起到一定的指导作用。本论文基于网络药理学和文献计量学分析从中药枳实中筛选出具有多种与AD相关潜在活性,如抗氧化和抗炎作用的活性成分—柚皮素。并以柚皮素为先导化合物,设计、合成一系列新型的柚皮素衍生物,并对其抗AD活性进行了初步评价,以期得到多靶点抗AD候选药物,为基于枳实有效成分的中药创新药物开发提供新的理论依据。本论文分为以下几个部分:第一部分是基于网络药理学发现先导化合物。枳实作为传统中医常用于治疗AD的中药,具有黄酮类、生物碱类和挥发油类等多种活性成分。通过“枳实—活性成分—相关靶点—AD”相互作用网络,发现枳实中柚皮素等活性成分可能是枳实治疗AD的主要物质基础之一。利用Metascape对柚皮素进行GO功能注释和KEGG通路富集分析,发现其主要是通过螯合金属离子、抗氧化和抗炎等方面治疗AD。另外,通过文献计量学发现柚皮素具有很强的抗炎和抗氧化作用等。结合筛选结果和药物分子设计策略,认为柚皮素有潜在的抗AD药物活性,可进一步修饰并研究。第二部分是多靶向配体的制备。第一类为柚皮素-O-烷基胺类衍生物,利用拼合原理,在柚皮素的7-羟基位置引入胺烷氧基侧链。通过对化合物逆合成分析,以柚皮素为原料,与不同的氯乙基氨基盐酸盐发生亲核取代反应合成多靶向配体1-5。第二类为柚皮素-O-氨基甲酸酯类衍生物,通过拼合原理,与利斯的明的药效团—氨基甲酸酯进行拼合,设计合成了多靶向配体6-9。通过探索不同取代基的精确实验条件,以指导化合物的合成,结果发现单取代具有较高的AD相关生物活性,所以得到3个单取代和1个双取代的柚皮素-O-氨基甲酸酯类衍生物。所有目标配体均通过~1H NMR、13C NMR、MS和元素分析进行表征。第三部分是多靶向配体的活性评价。对柚皮素-O-烷基胺类衍生物抑制乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,AChE）和丁酰胆碱酯酶（Butyrylcholinesterase,Bu ChE）活性、抗氧化、抗Aβ1-42聚集、螯合金属能力、细胞毒性以及血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）透过性进行了评估。结果表明,大部分化合物对AChE和Bu ChE均表现出中等到良好的抑制活性。其中,化合物1和2是可逆的双重抑制剂（AChE,IC50分别为6.43μM和7.54μM;Bu ChE,5.41μM和3.40μM）。酶动力学和分子对接实验结果显示,化合物1和2对AChE和Bu ChE的抑制作用为混合型,并能同时作用于AChE和Bu ChE的催化活性中心（Catalytic active site,CAS）和外周阴离子结合位点（Perioheral binding site,PAS）。化合物1和2还具有显著的抗氧化活性并对自身诱导、Cu2+诱导和AChE诱导的Aβ1-42聚集具有显著的抑制作用,同时具有较低的PC12细胞毒性和良好的BBB透过性。此外,化合物1和2能够螯合Cu2+而对Fe3+和Zn2+没有螯合能力。其铜配合物也表现出良好的胆碱酯酶（Cholinesterase,ChE）抑制活性和抗氧化活性,并通过分子对接进行验证。综上所述,结果表明化合物1和2可能是具有治疗AD潜力的非常有前景的多靶向配体,值得进一步研究。对柚皮素-O-氨基甲酸酯类衍生物抑制AChE/Bu ChE、抗氧化、抗Aβ1-42聚集、螯合金属能力以及BBB透过性进行了评估。结果表明,所有化合物对AChE和Bu ChE的抑制活性均在微摩尔范围内。其中,化合物6能够选择性抑制Bu ChE（IC50=0.094μM,SI=665）,并能同时作用于CAS和PAS。化合物6能显著抑制Aβ1-42聚集(自诱导和Cu2+诱导)。分子对接可以很好地说明其具有较强的ChE抑制活性和Aβ1-42聚集抑制活性。化合物6有较强的抗氧化活性,具有潜在的金属螯合作用和适宜的BBB透过性。故化合物6具有开发新的抗AD药物的潜力。第四部分是两类柚皮素衍生物的综合构效分析。构效关系研究表明,只对柚皮素C-7位进行修饰会具有较高的AD相关生物活性。首先,对柚皮素C-7位引入叔胺基团可以提高其ChE抑制活性,并且不同种类的叔胺基团对ChE的抑制活性有区别。所合成的柚皮素衍生物是与ChE的CAS和PAS相互作用的的双位点抑制剂。其次,柚皮素的4-羰基和5-羟基能有效螯合金属离子,如具有氧化还原活性的Fe3+和Cu2+。因此,这些衍生物在维持脑内金属离子稳态方面发挥着潜在的作用并且对Cu2+诱导的Aβ聚集也有抑制作用。最后,柚皮素衍生物暴露的酚羟基可以发挥其抗氧化作用。此外,酚羟基能够与淀粉样多肽的芳香族氨基酸相互作用,影响π-π堆积进而干扰纤维化聚集过程。