西纳卡塞的合成工艺研究

• 作 者: 汤才飞
• 机 构: 华东理工大学
• 出 处: 华东理工大学
• 发表日期: 2010年期
• 关键词: 西纳卡塞 合成工艺 甲状腺功能亢进症

本文对治疗继发性甲状旁腺功能亢进症新药西纳卡塞的合成工艺进行了研究。　　
以外消旋1-萘乙胺2为起始原料，经化学拆分后得到R-(+)-1-萘乙胺4，收率为31％。以间三氟甲基溴苯7为起始原料，经和丙烯酸乙酯8的Heck反应、氢化还原、酯基还原和羟基氯取代四步反应得到中间体[3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-氯丙烷12，收率为61.5％。R-(+)-1-萘乙胺4和3-[(3’-三氟甲基)苯基]-1-氯丙烷12经N-烷基化反应得到西纳卡塞游离碱15，游离碱15用氯化氢成盐得到西纳卡塞盐酸盐1，收率为71.7％。总收率为44.1％(以间三氟甲基溴苯计)。　　
以西纳卡塞游离碱15为原料，与氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、富马酸和马来酸等酸反应，制备了新的西纳卡塞盐，收率38.8％～85.0％。所有结构经IR和H NMR证实。　　
主要工艺改进工作如下：　　
在外消旋1-萘乙胺2的化学拆分中，用D-(-)-酒石酸作拆分试剂，以醇、水体系作混合拆分溶剂，得到了单一对应异构体(R)-(+)-1-萘乙胺4，ee值达98.0％以上，拆分收率为31.0％。　　
在N-烷基化反应中，使用DMF等强极性溶剂作反应溶剂，加入催化剂NaI，收率由文献的60.0％提高至82.0％。本文还探索出一种以水为介质，采用相转移催化法合成西纳卡塞的新方法，反应收率为82.4％。　　
在西纳卡塞游离碱15的成盐反应中，采用丙酮-稀盐酸体系成盐，优化重结晶后处理，反应收率为68.0％。同时可回收利用原料3-[(3’-三氟甲基)苯基]-1-氯丙烷12。　　
本文提供了一种操作简便、收率较高的盐酸西纳卡塞的合成方法，并制备了一系列西纳卡塞的其他盐。