论文部分内容阅读
肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境中最主要的细胞组分之一，其大量分泌细胞外基质、生长因子、趋化因子、蛋白水解酶等成分，在塑造肿瘤微环境的过程中起着重要的作用，也因此促进肿瘤的发生发展。此外，CAFs大量分布于肿瘤间质中，形成了药物输运的生理屏障，使得药物难以在肿瘤部位渗透，接触并杀伤肿瘤细胞。 近些年，科学工作者对于CAFs的研究多基于其与肿瘤细胞的相互作用，而杀伤CAFs而治疗肿瘤的研究并不多见。尤其在纳米药物抗肿瘤这一热门领域，利用CAFs作为靶点的纳米载体更是很少被报道。然而，鉴于CAFs在实体瘤间质中的广泛存在，且相比于肿瘤细胞，CAFs遗传性质较为稳定，异质性较低，并特异表达一些抗原及蛋白酶，因此，以CAFs作为靶点设计纳米材料具备潜在的价值，可能为纳米药物抗肿瘤领域提供新的思路。一方面，纳米载体从肿瘤血管中渗透出来，可能会先接触到间质中的CAFs，利用CAFs作为肿瘤成像靶点有可能实现较为快速的响应信号。另一方面，清除CAFs或抑制CAFs功能，有可能打破间质屏障，使得药物在实体瘤中的渗透增强，从而达到较好的治疗效果。 多肽作为生物体内活性物质，其生物相容性好，且一些特定序列的多肽具有靶向性或环境响应性。因此，功能型多肽常被修饰于纳米材料表面而赋予材料特定的功能，但过多的化学修饰并不利于多肽活性的保持及生产扩大化。合理的设计多肽序列及结构，利用多肽的自组装，使其自发形成胶束、囊泡等结构，构建一系列形貌规则的纳米结构，可以较为快捷的实现药物的载带。且相比于多肽本身，多肽组装体可能有效的延长多肽在生物体内的半衰期，同时，将功能型多肽序列引入分子设计中，可实现组装体系的靶向或环境响应性质，有效的实现药物的靶向输运和可控释放。 综上所述，本文利用功能型多肽作为基本功能单元，合理的设计组装体系单体，使其可组装成具有CAFs特异响应或靶向的纳米体系，对肿瘤进行成像和治疗。我们首先利用了课题组较为成熟的铁蛋白体系，构建了CAFs表面特异表达的成纤维激活蛋白α(FAP-α)响应的铁蛋白纳米荧光探针，对肿瘤实现了快速、特异的成像，证明了以CAFs为靶点的纳米体系用于肿瘤成像和治疗的可行性;随后，我们基于第一个工作的启发，精细设计了FAP-α特异响应的两亲性多肽分子，并通过组装体的形貌转变，构建了对疏水药物普适性的纳米载体，实现了在肿瘤部位的高效释药，且对多种实体瘤模型都取得了较好的治疗效果;再次，我们利用FAP-α作为膜抗原的性质，构建了具备靶向及高效穿透能力的多肽纳米药物载体，同时对CAFs和肿瘤细胞进行杀伤，打破肿瘤中药物输运的多重屏障，实现了药物在肿瘤组织的高效渗透。此系列研究实现了以CAFs为靶点的肿瘤特异成像和治疗，为纳米抗肿瘤体系的设计和肿瘤微环境中靶点选择提供了一定的新思路。