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一、目的：
建立同时测定大鼠脑脊液、脑组织及血浆中奎硫平及其活性代谢物7-羟基奎硫平，7-羟基N-烷基奎硫平的方法；在体内研究奎硫平及其活性代谢物是否是血脑屏障上的转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)，多药耐药蛋白2(MRP2)、乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)的底物；并初步探讨血管-脑脊液屏障上转运蛋白P-gp的编码基因mdrla表达水平的个体差异对奎硫平进入中枢的影响。
二、方法：
1.给药及采样1.1选用清洁级健康成年雄性SD大鼠160只按体重进行随机区组设计，分为四组。分别腹腔注射生理盐水、维拉帕米(1 mg·kg-1)、丙磺舒(100 mg·kg-1)和泮托拉唑(18.8 mg·kg-1)，15分钟后灌服奎硫平(3.6 mg·kg-1)，于0，0.5，1，1.5，2，4，6和8 h各处死5只断头取血，同时在冰台上快速取脑组织。
1.2选用清洁级健康成年雄性SD大鼠40只按体重进行完全随机设计，分为两组。分别腹腔注射生理盐水和维拉帕米(1 mg·kg-1)，15分钟后灌服奎硫平(3.6 mg·kg-1)，于0，0.5，1，1.5，2，3，4，6和8 h尾静脉取血，同时经枕骨大孔采集脑脊液。采集完成后，快速在冰台上取出脑组织，置于液氮中保存。
2.生物样品测定方法2.1采用UPLC-MS/MS测定全血、脑脊液及1.1中取出的脑组织中奎硫平及其两种活性代谢物的浓度。
2.2采用RT-PCR测1.2脑组织中mdrla表达水平。
三、结果：
1.生物样本中药物浓度的测定结果用UPLC-MS/MS法测定奎硫平及其两种活性代谢物的浓度。在血浆中，QP,QP-OH，QP-ND分别在0.08～155 ng·mL-1、0.05～98 ng·mL-1和0.07～670 ng·mL-1浓度范围内线性良好。在脑脊液中QP,QP-ORQP-ND分别在0.02～38.8ng·mL-1、0.01～29.5 ng·mL-1和0.01～134ng·mL-1浓度范围内线性良好。在脑组织匀浆液中QP,QP-OH,QP-ND分别在0.02～38.8 ng·mL-1、0.01～29.5 ng·mL-1和0.01～134 ng-mL-1浓度范围内线性良好。方法回收率均在87％～105％范围内，日间和日内精密度均<16％。
2.大鼠灌服奎硫平脑/血浆药物浓度比的AUC0-8hQP,第I组为22.14±4.18 ng·h·mL-1；第II组为28.49±3.7 ng·h·mL-1；第III组为24.95±3.5 ng·h·mL-1；第IV组为48.76±5.8 ng·h·mL-1，仅有第II、IV组与第I组相比，其差异具有统计学意义(P<0.05)。
QP-OH:第I组为4.62±1.46 ng·h·mL-1；第II组为5.84±2.48 ng·h·mL-1；第III组为8.04±1.83 ng·h·mL-1；第IV组为15.49±2.84 ng·h·mL-1。仅有第IV组与第I组相比，其差异具有统计学意义(P<0.05)。
QP-ND:第I组为3.26±1.90 ng·h·mL-1；第II组为1.69±81 ng·h·mL-1；第III组为8.92±1.54 ng·h·mL-1；第IV组为4.04±1.35 ng·h·mL-1。第III组与第1组相比，其差异具有统计学意义(P<0.01)。 3.脑脊液/血浆药物浓度-mdrla表达水平的关系3.1脑脊液/血浆QP药物浓度比的AUC0-8h：
第I组为22.23±1.74 ng·h·mL-1；第II组为25.95±1.40 ng-h·mL-1。两者差异有统计学意义(P<0.05)。
3.2脑脊液/血浆QP药物浓度比值随着mdrla表达水平的增加而降低，两者的拟合回归曲线为Y=161.26e-1.65X，相关系数r=-0.940。
四、结论：
1.在体内，QP通过P-gp，BCRP转运，QP-OH可通过BCRP转运，QP-ND能通过MRP2转运。
2.随着血管.脑脊液屏障上mdrla的表达水平的增加，奎硫平进入中枢的程度呈指数降低，mdrla表达水平的个体差异影响奎硫平进入中枢。