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目的:本文以长春西汀为模型药物,以Carbopol和HPMC为原位凝胶的基质,筛选处方的最佳浓度,并对其进行质量评价。与长春西汀眼膏进行比较,考察长春西汀p H敏感型原位凝胶经眼给药后药物在大鼠血浆和脑组织中的药动学变化。考察冰片对长春西汀经眼转运入血入脑的影响,为药物经眼部全身转运的研究提供参考。方法:建立长春西汀体外分析方法,并对其平衡溶解度、油水分配系数进行评价。以流动性和胶凝能力为考察指标,筛选Carbopol和HPMC的浓度范围,通过体外释放度实验,确定处方中Carbopol和HPMC的最佳浓度,并对制备的长春西汀p H敏感型原位凝胶进行质量评价,包括形态学、药物含量、p H值、流变学、差示扫描量热实验、初步稳定性、眼部滞留时间和眼部刺激性方面。按照随机数字表法,将150只健康SD大鼠分为静脉注射组（1 mg/kg）、长春西汀眼膏组（3mg/kg）、长春西汀p H敏感型原位凝胶组（3 mg/kg）,建立LC-MS/MS大鼠体内血浆和脑组织分析方法,测定大鼠血浆和脑组织中长春西汀的浓度,计算主要药动学参数,评价其生物利用度和脑靶向性。将低（5 mg/kg）、中（10 mg/kg）、高剂量（20 mg/kg）冰片与长春西汀眼膏合用,测定大鼠血浆和脑组织中长春西汀含量,考察冰片对长春西汀经眼转运入血入脑的影响。结果:建立的长春西汀HPLC体外分析方法,专属性强,符合方法学要求。同时评价了平衡溶解度和油水分配系数,长春西汀作为脂溶性强的弱碱性药物,其溶解度随着p H的降低而增加,呈现p H依赖性。通过加入表面活性剂如SDS可以增加长春西汀在水中的溶解度。以Carbopol和HPMC为原位凝胶的基质,以流动性和胶凝能力为考察指标确定浓度范围,通过体外释放实验,筛选最佳浓度的Carbopol（0.2%）和HPMC（1.5%）,并制备长春西汀p H敏感型原位凝胶。该凝胶在非生理条件下为澄清、透明的半固体状态,滴入结膜囊内在泪液p H作用下,发生胶凝。流变学评价表明随着剪切速率的增加,凝胶的粘度逐渐下降,表现出假塑性特性。通过对原位凝胶、空白凝胶、物理混合物和纯药物进行差示扫描量热法实验,结果发现原位凝胶没有显示出任何吸热峰,药物可能从结晶态转变为无定形态,表明药物可能被包载在原位凝胶的基质中。通过初步稳定性实验,表明原位凝胶不宜长时间放置在光照、高温下,适宜避光阴凉处保存。眼部滞留时间实验表明,长春西汀眼膏在20 min左右时荧光强度基本消失,而长春西汀p H敏感型原位凝胶在60 min时在眼部仍然有荧光强度的存在,表明原位凝胶可以延长药物在眼部的滞留时间,可以提高药物生物利用度,可以实现缓释作用。通过眼部单次、多次给药,发现长春西汀p H敏感型原位凝胶在眼部均无明显刺激性,表明其符合眼用制剂的要求。建立的长春西汀体内LC-MS/MS分析方法,专属性强、灵敏度高,符合方法学要求。长春西汀p H敏感型原位凝胶大鼠体内药动学结果表明,在大鼠血浆中,长春西汀p H敏感型原位凝胶相对于长春西汀眼膏的Cmax值是1.50倍,长春西汀眼膏和长春西汀p H敏感型原位凝胶的Tmax分别为60、90 min,AUC0-480值分别为47.73±7.62、80.94±4.19μg/m L·min。长春西汀眼膏和长春西汀p H敏感型原位凝胶给药后,其绝对生物利用度（F）分别为43.82%和74.30%,后者明显高于前者。对于脑组织而言,长春西汀眼膏、长春西汀p H敏感型原位凝胶和长春西汀注射液的Tmax分别为60、90和7 min,长春西汀眼膏和长春西汀p H敏感型原位凝胶的Cmax分别为0.07±0.004μg/g和0.13±0.01μg/g,AUC0-480分别为15.57±1.67和31.23±1.14μg/g·min,长春西汀眼膏和长春西汀p H敏感型原位凝胶的脑靶向指数（DTI）分别为1.05和1.26。低、中、高剂量冰片与长春西汀合用后经眼部给药,大鼠血浆中药物的Cmax从0.24±0.04μg/m L增加到0.27±0.03、0.38±0.04、0.30±0.04μg/m L,Tmax分别为60、60、60、120 min;大鼠脑中药物的Cmax从0.07±0.004μg/g增加到0.09±0.009、0.13±0.04、0.15±0.05μg/g,Tmax分别为60、60、60、90 min。大鼠血浆中药物的AUC0-480从47.73±7.62μg/m L·min增加到62.27±6.00、74.95±6.83、87.31±9.23μg/m L·min,低、中、高剂量冰片组的相对生物利用度（Fr）分别为长春西汀眼膏组的1.3倍、1.6倍、1.8倍;大鼠脑中药物的AUC0-480明显增加,从15.57±1.67μg/g·min至22.91±1.24、29.48±1.30、35.08±4.06μg/g·min,低、中、高剂量冰片组的DTI值分别为1.12、1.18和1.21。结论:本文制备的长春西汀p H敏感型原位凝胶稳定性良好,体内外实验显示其缓释性良好,可以提高药物生物利用度,还可以增强其脑靶向作用。冰片与长春西汀合用后发现,随着冰片剂量增加,大鼠血浆和脑组织中药物含量均呈现增加的趋势,表明冰片对长春西汀经眼转运入血入脑有促渗效果,可以改善药物体内吸收与分布。