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糖尿病是人类健康的重要威胁,其中2型糖尿病占据患者总数的90%以上,病发过程会伴随胰岛素抵抗和p细胞功能障碍。胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide-1,GLP-1)是一种能够增加胰岛素分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素激素,仅在高血糖浓度时增加胰岛素的分泌,而在正常血糖浓度时并无此作用；此外,GLP-1还能够减缓p细胞凋亡,促进其再生,为2型糖尿病的治疗提供了新选择。p细胞对内质网应激极为敏感,在糖尿病的发生过程中,内质网应激介导的p细胞凋亡发挥了重要作用。本文通过研究毒胡萝卜素(Thapsigargin, TG)引起INS-1细胞内质网应激反应(endoplasmic reticulum stress, ER sttress),即未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR),探索了GLP-1类似物Liraglutide对参与未折叠蛋白反应主要的信号分子的影响,在ER stress的诱导剂TG存在下共孵育Liraglutide可降低UPR中重要的信号分子表达,并且降低p细胞的死亡率,提不Liraglutide对p细胞有保护作用。作为一种效果明确的2型糖尿病的治疗药物,人源GLP-1具有一定的治疗前景,但其体内半衰期只有2-5分钟。因其极短的半衰期,人源GLP-1在临床治疗中受到极大限制。针对这一状况,目前的研究主要针对延长内源性或外源性GLP-1生物活性的药物,主要分为GLP-1长效类似物(即GLP-1受体长效激动剂)药物和二肽酶IV(dipeptidyl peptidase Ⅳ, DPP Ⅳ,体内一种可分解GLP-1的酶)抑制剂药物,前一类药物通过改变和保护特异性酶切位点,延长多肽的半衰期而达到长效作用,后一类药物则是直接抑制体内的DPP Ⅳ而延长GLP-1的作用时间。本课题设计了一系列GLP-1类似物多肽,目的在于通过结构修饰,既保留GLP-1原有的生物活性,又可延缓其被代谢。并从所设计的多肽中筛选出血浆中最稳定的GLP-1类似物,通过一系列体内实验,初步说明该GLP-1类似物多肽具有控制急性高血糖的能力。