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布洛芬(Ibuprofen)是非甾体解热镇痛抗炎药(Non-steroidalanti-inflammatory-drugs, NSAIDS),毒副作用小,解热作用明显,对风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、踝关节变形和牙周炎等有效,还可缓解关节痛、肌肉痛等慢性钝痛；苯海拉明(Diphenhydramine)是氨基烷基醚类抗组胺药,有明显的镇静、局麻、镇吐和抗M-胆碱样作用,常被用于皮肤病、晕动症、鼻炎及荨麻疹等,近年来,还被广泛用于改善睡眠。布洛芬和苯海拉明联合应用,可用于缓解轻度和中度疼痛以及因疼痛引起的失眠,帮助睡眠,提高睡眠质量。目前国内有关这2种药的复方仅处于研究阶段,更未见这2种药组合的分散片的研究报道,仅见本课题组申请的“布洛芬苯海拉明分散片及其制备方法”相关发明专利。本文研制的布洛芬盐酸苯海拉明分散片属国家3类新药。作者依据2007年国家食品药品监督管理局第28号令《药品注册管理办法》中“化学药品注册分类及申报资料要求”,对其进行了临床前的处方工艺、质量标准、稳定性考察、一般药理学、药代动力学与生物利用度等研究,旨在为布洛芬盐酸苯海拉明分散片的临床试验和新药注册奠定基础。第一部分,布洛芬盐酸苯海拉明分散片的处方工艺研究。以崩解时限、分散均匀性、硬度和口感为指标,单因素试验筛选崩解剂和矫味剂,正交试验优化处方,湿法制粒制备分散片,HPLC测定其片剂的含量和溶出度。结果,崩解剂为6%PVPP(内外加比例2：1),填充剂为24%MCC,粘合剂为2%的PVPk30溶液适量,矫味剂占2%且阿司帕坦/甜菊素为1：9,所制备的分散片口感良好,崩解时限为64.63±3.58 s。该方法制备的分散片处方合理,工艺简单,质量指标符合分散片要求。第二部分,布洛芬盐酸苯海拉明分散片的质量标准研究。对布洛芬盐酸苯海拉明分散片的性状、鉴别、溶出度及含量进行了研究。建立了HPLC同时测定布洛芬盐酸苯海拉明分散片中布洛芬和盐酸苯海拉明的含量及溶出度。其色谱条件为：流动相为0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液：乙腈(53：47),检测波长为263nm,柱温为30℃,流速为1mL/min,进样量为20μL。结果,三批布洛芬和盐酸苯海拉明的含量分别为标示量的100.83%和99.26%,5 min分散片中布洛芬和盐酸苯海拉明的溶出度均达到了80%以上,崩解时限、分散均匀性等检查指标符合分散片相关要求。该方法高效、简单、专属性强,其灵敏度、回收率和重现性均良好,适用于布洛芬盐酸苯海拉明分散片的含量测定。参照新药指导原则以及2010版《中国药典》二部附录要求,最终拟定了布洛芬盐酸苯海拉明分散片的质量标准草案。第三部分,布洛芬盐酸苯海拉明分散片的稳定性考察。对布洛芬盐酸苯海拉明分散片进行了光照试验、加速试验和长期试验。结果表明,布洛芬盐酸苯海拉明分散片对光照敏感,应避光保存；加速试验6个月,布洛芬苯海拉明分散片的性状、崩解时限、溶出度和含量等变化甚微；长期试验目前仅取样并测定至第12个月末,布洛芬盐酸苯海拉明分散片的含量略有下降,但与对照0个月比较差异不显著(p>0.05)。表明布洛芬盐酸苯海拉明分散片对温度、湿度是比较稳定的。第四部分,布洛芬盐酸苯海拉明分散片一般药理学研究。采用动物实验,考察布洛芬盐酸苯海拉明分散片对实验动物中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。结果,布洛芬盐酸苯海拉明分散片中、高剂量对小鼠的协调功能有明显影响(P<0.05),自主活动次数有所减少,对戊巴比妥钠阈下剂量、阈剂量有一定的协同作用,说明本品对中枢神经系统有一定的抑制作用,这可能与盐酸苯海拉明产生的镇静催眠作用有关；对大鼠血压、心率和呼吸频率均未见明显影响(P>0.05)。第五部分,布洛芬盐酸苯海拉明分散片药代动力学与生物利用度研究。以比格犬为实验动物,以自制布洛芬盐酸苯海拉明普通片和美国上市的布洛芬盐酸苯海拉明液体胶囊为参比制剂,采用HPLC测定布洛芬盐酸苯海拉明分散片中2种主药的血药浓度,运用DAS 2.1.1药代动力学软件处理血药浓度数据,分析药代动力学参数及相对生物利用度。结果,布洛芬盐酸苯海拉明分散片、普通片、液体胶囊中布洛芬的Cmax分别为195.703、175.038、179.507μg/mL, Tmax分别为1.25、2.00、1.75h；盐酸苯海拉明Cmax分别为75.972、68.89、67.0348μg/mL, Tmax分别为2.875、3.75、3.25h。结果,布洛芬盐酸苯海拉明分散片中布洛芬及盐酸苯海拉明的达峰浓度和达峰时间均高于并提前于普通片(P<0.05),与美国上市的布洛芬盐酸苯海拉明液体胶囊差异不显著(P>0.05),达到了起效快和血药浓度高的要求。