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肾综合征出血热是由汉滩病毒引起的以发热、出血和急性肾功能损害为临床特征的自然疫源性、病毒性传染病，每年有记载的病例数超过100，000例，我国的发病率占世界范围总发病率的50％以上，死亡率2-10％。目前尚无有效的防治措施。 肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF)中部分成员因其胞质区具有死亡结构域(death domain)而称为死亡受体，主要有TNFR-Ⅰ、Fas和DR4／DR5等。其相应的配体TNF、FasL和TRAIL与受体结合后能引起表达死亡受体的细胞发生凋亡，因此，TNF、FasL和TRAIL又被称为凋亡诱导配体(apoptosis-inducing ligand)。近年来越来越多的实验研究发现，这三种凋亡诱导配体在机体感染病毒后能够发挥双重作用；一方面能杀伤病毒感染细胞，从而清除病毒；另一方面又可能参与对机体组织细胞的免疫损伤。第四军医大学博士学位论文 无论是凋亡诱导配体，还是其相应的受体，在不同的条件下均可存在膜型和可溶型，两种形式相互协同或相互拮抗发挥复杂的免疫调节作用。 本文首次探讨了两种形式的凋亡诱导配体在肾综合征出血热免疫应答和病理损伤中的作用。 我们首先应用双色流式细胞术检测了膜型凋亡诱导配体在肾综合征出血热患者总的PBMC上的表达和PBMC中T细胞、B细胞、单核/巨噬细胞以及NK细胞各细胞群上表达分布，结果发现:肾综合征患者PBMC上的TRAIL(1 5 .79士4.73%)FasL(1 9.83士6.40%)表达均明显高于健康对照，而TNF的表达则与健康对照PBMC上TNF的表达无显著差异。TNF、TRAIL和FasL在正常人PBMC的各个细胞亚群上几乎不表达;而患者PBMC中表达FasL的CD3+、CD4+、CDS+T细胞和CD19+细胞亚群的百分率分别为12.16士4.64%、2.65土1.08%、9.62士3.40%和0.99士0.23%;而相应的健康对照则分别为0.39士0.11%、0.29士0.08%、0.12士0.02%和0.27士0.08%，差异均非常显著。患者和健康对照PBMC中表达TRAIL的CD3+、CD4+、CDS+T细胞和CD 19+细胞的百分率分别为7.23士2.61%、1 .25士1 .13%、6.15士2.45%和2.28士1.4%vs 0.39士0.09%、0.41士0.28%、0.30士0.09%和0.46士0.41%，差异也非常显著。表达FasL和TRAIL的CD14+和CD56+细胞群的百分比，经统计学分析在患者和健康对照之间没有显著差异。 利用双抗体夹心ELISA检测了血浆中的sFasL、sTRAIL、可溶型TNF、sIL一ZR、IL一6和IFN一a Za，发现肾综合征出血热患者急性期血浆中的TNF(77.69士ZI.llpgzm一)、sFasL(40.69士6.75 pg/ml)和sTRAxL(19.04士5.54 pg/ml)水平分别是健康对照的4.8倍(16.26士14.09 pg/ml)、6.0倍(6.76土1.01 pg/ml)和2.5倍(10.72士1.41 pg/ml)。sxL一ZR在HFRs患者血浆中的第四军医大学博士学位论文水平发热期达最高峰(1039.32士81.88 units/ml)，随病程的发展而逐渐降低，但恢复期sIL一ZR水平(326.96士92.58 units/ml)，仍然显著高于健康对照(66.73士6.48 units/ml)(P<0.01)0 HFRS患者血浆中IL一6的水平(362.46士141.26pg/ml)显著高于健康对照(43 .51士ls.ospg/ml)，而IFN一Za水平无明显差异。 本文还应用三色流式细胞术检测了肾综合征出血热患者Thl/ThZ及T。l/TeZ的平衡变化，患者PBMC中Thl、ThZ、Tel以及TcZ细胞的平均百分率均高于健康个体(分别为27 .8%、1 7.5%、27.6%和19.6%vs 12.4%，14.5%，7.1%和7.0%)，Te细胞比例的改变较Th细胞更为明显。同时，我们应用夹心ELIsA检测了患者血清中IFN一Y和IL一4水平，发现患者血清中Thl类和ThZ类细胞因子水平均明显升高，其中IFN一Y和IL一4的平均水平显著高于健康个体。HFRS患者血清IFN一Y含量平均值为145.1士139.ong/L，是健康个体(11.4士14，sng/L)的12.7倍勿=0.006);10份健康个体血清IL一4含量低于试剂盒检测的下限，而患者血清中IL一4含量平均值为3.3士6.7ng/L，显著高于健康个体(p=0.019);发热期患者血清中IFN一丫和IL一4的水平明显高于恢复期患者。发热期的重症患者的IFN一y水平升高较轻症明显。上述指标表明肾综合征出血热患者机体总体的免疫平衡偏向Thl类。