【摘 要】
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背景和目的:肝纤维化转变成肝癌是一个公认的，持续发生发展的病理过程。MiRNAs是近年来发现的可以调控肝脏疾病基因表达的小分子非编码RNA。随着研究的深入越来越多的发现证实
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背景和目的:肝纤维化转变成肝癌是一个公认的，持续发生发展的病理过程。MiRNAs是近年来发现的可以调控肝脏疾病基因表达的小分子非编码RNA。随着研究的深入越来越多的发现证实，来源于相同前体的miR-483-5p和miR-483-3p在肝细胞癌中高表达，同时也找到了他们相应的靶基因。最近提示miR-483-5p和miR-483-3p在一些肝癌样本中下调，在活化的大鼠肝星形细胞HSC中下调。然而，肝纤维化中miR-483-5p和miR-483-3p的异常表达和功能仍然不明确。本课题旨在探讨miR-483-5p和miR-483-3p对肝纤维化的调节作用机制。 方法:体内实验我们利用TAA和CCL4建立了小鼠肝纤维化模型，实时定量PCR检测小鼠造模后肝组织miR-483-5p和miR-483-3p的表达变化。同时，利用过表达miR-483前体的转基因小鼠和敲减了miR-483-5p的转基因小鼠进行药物诱导肝纤维化实验，。造肝纤维化模型后比较了几种鼠的肝纤维化程度差异，主要通过病理HE染色，胶原Masson染色，关键分子核酸及蛋白水平，免疫组织化学等技术。体外运用TGF-β处理人肝星形细胞系LX-2模拟肝纤维化过程的关键步骤;肝星形细胞活化。转染miR-483-5p和miR-483-3p的人工拟似物，检测活化标志分子α-SMA和colla1的核酸及蛋白水平，免疫细胞化学等，验证miR-483-5p和miR-483-3p对星形细胞活化的影响。通过生物信息学软件预测miR-483-5p和miR-483-3p的潜在靶基因，设计含靶基因UTR序列的荧光素酶报告质粒和点突变质粒。双荧光素酶实验验证miR-483-5p和miR-483-3p对靶基因的转录后抑制作用，并在体内外验证靶基因核酸及蛋白水平。 结果:在体实验证实过表达转基因鼠抑制药物诱导的肝纤维化，细胞实验也证明miR-483-5p和miR-483-3p可以抑制TGF-β处理的肝星形细胞活化。靶基因实验明确了miR-483-5p和miR-483-3p是通过共同靶基因PDGF-β和TIMP2来完成对肝纤维化的调节作用。敲减小鼠造模后对药物引起的肝纤维化无明显的促进作用。 结论:肝纤维化模型中过表达转基因鼠较野生鼠表现为更轻的肝纤维化，miR-483-5p和miR-483-3p过表达可以通过抑制靶基因PDGF-β和TIMP2来的表达水平抑制TGF-β引起的肝星形细胞活化及抑制肝纤维化。为临床上肝纤维化的治疗提供了新的思路。
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