【摘 要】
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精神分裂症（schizophrenia,SCZ）和双相情感障碍（Bipolar disorder,BPD）是在病因学上有共同发病基础的重性精神疾病（Psychiatric Disorders）,也是遗传与环境因素相互作用所致的复杂性遗传病。单患精神疾病同卵双生子对基因型相同而表型不同的这一非经典孟德尔遗传现象表明,环境因素对遗传物质的修饰作用在表型复杂性方面的机制有待阐明。近年来,表观遗传学修饰被
【基金项目】
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国家自然科学基金（编号:81671333,82001411）；
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精神分裂症（schizophrenia,SCZ）和双相情感障碍（Bipolar disorder,BPD）是在病因学上有共同发病基础的重性精神疾病（Psychiatric Disorders）,也是遗传与环境因素相互作用所致的复杂性遗传病。单患精神疾病同卵双生子对基因型相同而表型不同的这一非经典孟德尔遗传现象表明,环境因素对遗传物质的修饰作用在表型复杂性方面的机制有待阐明。近年来,表观遗传学修饰被认为是介导遗传与环境因素相互作用的重要机制,受到越来越多的关注。DNA甲基化修饰是与发育和分化过程基因表达调控密切相关的重要表观遗传调控机制。多项研究发现了精神疾病个体存在甲基化修饰异常情况。尽管表观遗传学机制不涉及基因序列的改变,但DNA甲基化修饰水平在一定程度上与DNA序列显著相关,且受单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）顺式作用（cis-acting）调控。这种调控作用表现为两条等位基因DNA甲基化水平的不一致,其高低与附近SNP特定基因型显著相关,表现为其中一个等位基因高甲基化而另外一个等位基因低或不甲基化等类型的等位基因特异性甲基化（allele-specific methylation,ASM）。与遗传印记表现为单等位基因甲基化且受发育调控不同,顺式作用调控的ASM是可量化且在不同类型组织中存在异质性,如胚胎细胞、外周血淋巴细胞等体细胞之间的ASM状态存在不同程度的差异;ASM的变化也可导致个体间表型差异以及复杂疾病的表型异质性。因此,对疾病相关ASM的研究有助于揭示精神分裂症异质性的遗传机制。本研究通过对精神疾病患病不一致的同卵双生子对的外周血DNA进行了甲基化组和基因组分析,以研究ASM是如何介导表型变异的机制。通过整合基因组SNP和DNA甲基化数据,我们发现了大量的ASM位点,这些位点的ASM在双生子对内发生了翻转、转换等与表型变异密切相关的变化。通过对这些疾病相关ASM位点的功能富集,我们提出了疾病表型相关的ASM转化通过影响转录因子的结合力以及其他表观遗传修饰之间的相互作用,导致了基因表达水平的失调,最终增加精神疾病易感性这一理论模型。我们进一步解析了位于EIPR1（endosome-associated recycling protein interacting protein 1）调控区的ASM 位点rs4854158的作用机制:其alternative allele C在对照-病例之间的ASM转换,通过招募抑制性 PRC2 复合物（Polycomb Repressive Complex 2）而增加 H3K27me3的修饰程度,从而抑制EIPR1的转录。采用基因编辑技术敲除该位点后可增加EIPR1基因的表达,并促进神经元的发育和囊泡运输功能。Eipr1纯合缺失后会引起小鼠出生后致死,而杂合缺失会诱导小鼠产生对日夜节律光反应的行为学异常表型。本研究提供了一个筛选疾病相关风险基因座的新策略,并有助于理解和研究遗传学和表观遗传学因素相互作用介导精神疾病易感性的调控机制。
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