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由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)引起的艾滋病(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)已经成为医学领域的重要挑战之一。HIV-1逆转录酶(RT)、HIV-1蛋白酶(PR)和HIV-1整合酶(IN)作为HIV-1病毒生命周期中关键的酶，是抗艾滋病药物设计过程中的重要靶标。本论文借助计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design，CADD)方法，对HIV-1逆转录酶抑制剂(RTIs)、HIV-1蛋白酶抑制剂(PIs)和HIV-1整合酶抑制剂(Ⅱs)进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究、分子设计以及分子对接研究，为抗艾滋病药物的研制提供了理论依据。 本论文的主要内容包括以下五个部分: 1.采用Topomer CoMFA方法研究了41个HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂的三维结构与抑制HIV-1活性之间的相关关系，得到了稳定及预测能力良好的Topomer CoMFA模型，其拟合相关系数r2、留一法交互验证系数q2和外部验证系数qpred2分别为0.983、0.859和0.945。并结合Topomer Search技术，通过Topomer CoMFA模型从ZINC数据库筛选得到具有特定活性贡献的R基团，以活性最高的13号样本为模板，用挑选出的R基团交替取代模板分子相应的R基团，设计出20个化合物并预测其活性，其中19个活性预测值优于模板分子。进一步采用分子对接方法将此类抑制剂对接到其作用靶点HIV-1 RT的活性位点，从理论上分析了两者之间的结合模式。 2.采用Topomer CoMFA方法对60个2-氨基-6-磺酰苯甲腈衍生物进行了3D-QSAR研究。所得优化模型的拟合相关系数r2、留一法交互验证系数q2和外部验证系数qpred2分别为0.985、0.821和0.871。结合Topomer Search技术，通过Topomer CoMFA模型从ZINC数据库筛选得到5个Ra和2个Rb基团，以此设计出10个化合物并预测其活性，其中8个的活性预测值优于模板分子。研究结果表明，所建模型具有良好的稳定性和预测能力，基于R基团的Topomer Search技术可以有效筛地选并设计出新的化合物，为抗艾滋病新药设计提供了依据。 3.采用Topomer CoMFA方法研究了38个N-芳基噁唑烷酮-5-甲酰胺衍生物的三维结构与抑制HIV-1活性之间的相关关系，得到了稳定性及预测能力良好的Topomer CoMFA模型，其拟合相关系数r2、留一法交互验证系数q2和外部验证系数qpref分别为0.959、0.867和0.963。结合Topomer Search技术，通过Topomer CoMFA模型从ZINC数据库筛选得到具有特定活性贡献的基团，以此设计出60个具有更高活性的抑制剂分子。采用Surflex-dock方法研究了此类抑制剂与其作用靶点HIV-1 PR的结合模式。结果表明，受体活性口袋中的Asp25、Asp29、Asp30、Gly48和Ile50是产生氢键作用的关键性氨基酸残基。 4.采用RASMS（分子表面随机采样分析法）及Topomer CoMFA方法对60个非肽类HIV-1蛋白酶抑制剂进行了3D-QSAR研究，得到了稳定性及预测能力良好的模型，其拟合相关系数r2、留一法交互验证系数q2和外部验证系数qpred2分别为0.936、0.803、0.788和0.938、0.725、0.751。结合Topomer Search技术，通过Topomer CoMFA模型从ZINC数据库筛选得到具有特定活性贡献的R基团，最终设计出20个化合物并预测其活性，其中18个活性预测值优于模板分子。进一步采用分子对接方法将此类抑制剂对接到其作用靶点HIV-1 PR的活性位点，从理论上分析了两者之间的结合模式。 5.采用Topomer CoMFA方法对62个羧酸衍生物进行了3D-QSAR研究，所建模型的拟合相关系数r2、留一法交互验证系数q2和外部验证系数qpred2分别为0.942、0.870和0.766，模型具有良好的稳定性和预测能力。结合Topomer Search技术，通过Topomer CoMFA模型从ZINC数据库筛选得到具有特定活性贡献的R基团，最终设计出21个化合物并预测其活性，其中10个活性预测值优于模板分子。最后采用分子对接方法对此类抑制剂与其作用靶点HIV-1 IN之间的结合机制进行了研究。