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心房颤动（AF）是临床最常见的心律失常,然而,传统的药物治疗存在明显的副作用。临床及实验研究均发现,结构重构是AF的重要特征,心房纤维化可改变心房组织的成分及功能,诱导AF。然而,心房纤维化的分子机制尚未完全清楚。多种信号通路均参与心房纤维化的进程。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的心房纤维化被认为是AF的潜在病因。同时,核受体PPAR-γ激动剂,吡格列酮（Pio）,被认为可有效改善心房结构重构。然而,Pio是否能拮抗AngⅡ诱导的心房纤维化及其机制目前尚不清楚。本论文第一部分,我们发现,AngⅡ通过NF-κB/TGF-β1/TRIF/TRAF6信号通路促进心房成纤维细胞的增殖。同时,Pio能抑制上述信号通路,提示,Pio可能通过抑制上述信号通路抑制AngⅡ诱导的心房纤维化。另外,目前的研究均已证实,心房纤维化及心房炎症均参与AF的发生发展。而AngⅡ被认为具有细胞因子样的特性,且能激活淋巴细胞。然而,心房成纤维细胞及巨噬细胞之间存在怎样的交叉对话目前尚不清楚。本论文第二部分,我们发现,相对于窦性心律患者,AF患者的AngⅡ浓度、心房纤维化程度、心房组织中TRIF表达、巨噬细胞浸润程度均显著增加。同时,我们还发现,AngⅡ处理的心房成纤维细胞可诱导巨噬细胞趋化,且高表达巨噬细胞趋化因子,并呈TRIF依赖性。同时,巨噬细胞还能促进心房成纤维细胞增殖。因此,心房成纤维细胞与巨噬细胞之间的相互作用可形成正反馈环,促进心房纤维化。另外,AF与心房纤维化的发生发展都独立于心室的改变。然而,目前还没有能完全抑制心房纤维化的药物,且针对心房特异性纤维化的动物模型的研究也较少。本论文第三部分,我们发现,核受体MR拮抗剂,依普利酮（EPL）,能抑制TGF-β1转基因小鼠（心房特异性纤维化）的心房纤维化。我们还发现,TGF-β1处理的成纤维细胞高表达纤维化相关分子,且可被EPL抑制。同时,TGF-β1处理的成纤维细胞可能通过IL-6诱导巨噬细胞趋化,而EPL能抑制TGF-β1的这一效应。因此,EPL可能通过抑制TGF-β1/IL-6通路,抑制心房纤维化。综上所述,本论文发现,新型的抗心房纤维化的药物,即核受体拮抗剂或激动剂可通过抑制心房结构重构预防AF。第一部分[目的]核受体PPAR-γ激动剂,吡格列酮（pioglitazone,Pio）,抗血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ,AngⅡ）诱导的心房纤维化过程中涉及的机制复杂,且目前尚未完全清楚。[方法]在体研究,我们检测了 Pio对AngⅡ诱导的心房纤维化过程中的作用;体外研究,检测Pio对AngⅡ诱导的心房成纤维细胞增殖过程的影响及其分子机制。[结果]在体研究显示,AngⅡ促进小鼠心房纤维化并促进Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor inducing IFN-β（TRIF）及肿瘤坏死因子受体相关因子 6（tumor necrosis factor receptor associated factor 6,TRAF6）在小鼠心房中的表达。而Pio可显著抑制AngⅡ产生的这些效应（P<0.01）。体外研究,Pio通过抑制核因子κB/转录生长因子β1/TRIF/TRAF6信号通路,抑制AngⅡ诱导的小鼠心房成纤维细胞增殖（P<0.01）。[结论]Pio抑制AngⅡ诱导的心房纤维化可能与其抑制上述信号通路有关。第二部分[目的]已有报道显示,心房成纤维细胞及巨噬细胞均参与AF的发生发展。然而,具体哪种分子调节他们两种细胞之间的相互作用,目前尚未完全清楚。[方法]我们通过人体标本及细胞实验证实,TRIF（Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor inducing IFN-β）作为重要的炎症相关分子,参与 AF的病理生理过程。[结果]相对于窦性心律组（sinus rhythm,SR）,AF患者的左心耳标本中,AngⅡ浓度及TRIF的表达量均显著增加,同时,巨噬细胞的浸润程度也更严重。在细胞研究中,我们发现,AngⅡ可诱导小鼠心房成纤维细胞中趋化因子的表达,AngⅡ刺激的心房成纤维细胞可诱导巨噬细胞的趋化,洛沙坦及TRIF siRNA可同时抑制上述过程。与此同时,巨噬细胞能增强AngⅡ诱导的心房成纤维细胞的增殖。[结论]我们的结果显示,TRIF可能是促进心房成纤维细胞与巨噬细胞之间交叉对话的关键分子,进而导致心房纤维化。第三部分[目的]为了研究核受体MR拮抗剂,依普利酮（eplerenone,EPL）,能否抑制心房特异性纤维化小鼠的心房纤维化,并进一步研究其潜在的作用机制。[方法]我们采用TGF-β1转基因小鼠（mutant TGF-β1 transgenic（Tx）mice）,采用免疫组化及western blot的方法,研究EPL能否抑制心房纤维化及巨噬细胞在心房中的浸润。采用TGF-β1刺激成纤维细胞,研究纤维化相关分子的表达情况。采用巨噬细胞与成纤维细胞共培养体系,研究EPL能否抑制成纤维细胞与巨噬细胞之间的交叉对话。[结果]EPL可显著抑制Tx小鼠的心房纤维化及巨噬细胞在心房中的聚集。同时,也能抑制纤维化相关分子（CTGF及fibronectin）在心房中的表达。在体外研究中,EPL能抑制TGF-β1诱导的TGF-β1,α-SMA及CTGF在成纤维细胞中的表达。在共培养体系中,TGF-β1刺激的成纤维细胞可诱导巨噬细胞的迁移,而这可被EPL抑制。同时,EPL也能抑制TGF-β1诱导的IL-6在成纤维细胞中的表达。[结论]我们的结果提示,EPL可不依赖于心室,降低小鼠的心房纤维化及巨噬细胞在心房中的聚集。同时,TGF-β1及IL-6参与成纤维细胞与巨噬细胞之间的交叉对话,且该过程可被EPL抑制。