论文部分内容阅读
目的：
①通过回顾性分析，探讨短效rhGH及其不同预处理方案对体外受精-胚胎移植/单精子卵细胞浆内显微注射-胚胎移植治疗患者临床结局的影响。
②通过前瞻性研究，观察长效 rhGH6周以上预处理对IVF/ICSI-ET治疗患者临床结局及安全性指标的影响。
方法：
1观察短效rhGH及其不同预处理方案对 IVF/ICSI-ET治疗临床结局的影响
选取2016年1月至2019年3月期间在我中心进行IVF/ICSI-ET胚胎质量欠佳且临床妊娠失败,再次助孕治疗时应用短效 rhGH（赛增，30IU/瓶，长春金赛药业）的98例患者为研究对象，采用回顾性分析，自身前后对照研究。纳入标准：①年龄：20～44岁已婚女性；②前次IVF/ICSI-ET助孕失败；③上一周期优质胚胎率≤20％；④上一周期助孕治疗时未使用rhGH，再次助孕时添加rhGH，且前后两个周期控制性超促排卵方案一致。排除标准（具备下列一项者即不可入选）：①血糖异常患者（包括糖耐量异常及胰岛素抵抗者）及甲状腺疾病者；②合并有子宫肌瘤病变、子宫内膜异位症、输卵管积水等影响妊娠结局的患者；③夫妻一方或双方染色体异常。
试验分组及方法：再次助孕时采用上一周期相同的促排卵方案，根据短效rhGH不同干预时机分为两组：A组，rhGH使用天数≤17天组[于促排日添加rhGH（4IU/d）直至取卵日,rhGH使用天数6～17天，平均天数11±2.6天]，共计44例；B组，rhGH使用天数≥35天组[在促排前一月经周期的第2～3天添加小剂量rhGH（2IU/d）直至取卵日,rhGH使用天数35～56天，平均天数44.5±5.3天]，共计54例。根据患者情况，选择我中心常规的控制性促排卵方案促排后行取卵术，根据男方精液的情况行IVF或ICSI，胚胎受精后，观察胚胎发育情况，选择第3天的卵裂期胚胎或第5天的囊胚行新鲜周期胚胎移植，观察短效rhGH不同用药方案的患者前后两次IVF/ICSI临床及实验室各项指标的变化，并观察新鲜胚胎移植后患者的临床妊娠率及早期流产率的改变。
2观察长效rhGH6周以上预处理对 IVF/ICSI-ET治疗临床结局及安全性指标的影响
选取2018年5月至2019年11月期间在我生殖中心进行过至少一次常规促排卵后IVF/ICSI-ET失败的患者。本试验采用前瞻性、自身前后对照研究。纳入40例受试者。纳入标准：①年龄：35～39岁已婚女性；②近6个月内阴道B超显示：单侧卵巢基础窦卵泡数≥5个；③近6个月内月经期的第2～5天基础的卵泡刺激素<10IU/L者；④前次 IVF/ICSI-ET周期≥50％的胚胎属于IV级胚胎。排除标准：①男方精液常规检查结果提示严重的少弱畸精子症；②严重的急慢性肝肾疾病者，如肝肾功能明显异常者，血肌酐值高于正常上限2倍；肝硬化、急慢性肾功能衰竭、乙肝病毒处于活动期等；③肾上腺疾病和内分泌代谢性疾病者，如：库欣综合征、糖尿病、甲状腺疾病、胰岛素抵抗及糖耐量异常者；④对妊娠结局有影响的相关性疾病，如：未处理的输卵管积水、影响妊娠的子宫肌瘤、III或IV级子宫内膜异位症、子宫畸形、生殖系统结核等；⑤患有各系统、组织的恶性肿瘤者；⑥既往使用生长激素产品过敏者；⑦正在参与其他药物临床研究者；⑧夫妻一方或双方染色体异常。脱落或剔除标准：①如若试验期间因药物导致严重的不良事件并停止用药者，对其采取相应的治疗措施后，给予脱落处理；②试验周期与对照周期促排卵方案不一致者；③若试验期间发现符合排除标准或不符合纳入标准者，给予剔除；④用药期间患者因发生不良事件要求停药并退出试验；⑤用药后记录不全者；⑥依从性差者，未签署知情同意书者。
试验分组及方法：入组病例共计40例。GH周期组：选择与上一周期相同的促排卵方案+rhGH6周以上预处理（聚乙二醇重组人生长激素注射液，13.5IU/周，剂量相当于rhGH1.9IU/d，从拟进行控制性促排卵的前次月经周期的第2～4天开始注射直至取卵日，至少6周）；自身对照周期组：使用我中心常规的促排卵方案，未使用 rhGH。根据患者情况，选择我中心常规的控制性促排卵方案促排后行取卵术，根据男方精液的情况行IVF或ICSI，胚胎受精后，观察胚胎发育情况，选择第3天的卵裂期胚胎或第5天的囊胚行新鲜周期胚胎移植；对扳机日孕酮升高、子宫内膜过薄、预防卵巢过度刺激或存在宫腔积液的患者，则行全胚冷冻。观察应用长效 rhGH患者自身前后两次 IVF/ICSI临床及实验室各项指标的变化，并观察截止到2019年11月患者新鲜胚胎移植后的临床妊娠率、冻胚移植后的临床妊娠率、鲜胚移植及冻胚移植后的累积临床妊娠率、累积持续临床妊娠率（临床妊娠时间≥12周）、活产率及流产率等各项指标。
结果：
1观察短效 rhGH及其不同预处理方案对 IVF/ICSI-ET治疗临床结局的影响
（1）A、B两组患者基本资料：1)A组:44例，年龄:34.1±6.0岁、体重指数（Body Mass Index,BMI）:24.1±2.9 Kg/m2，不孕年限：0.3～19年，3.6±3.1年，抗苗勒管激素（anti-müllerian，AMH）：2.52±2.01 ng/ml，基础FSH：8.7±5.6 IU/L，单侧基础窦卵泡数（bAFC）:6.5±3.7个。2）B组：54例，年龄:31.2±4.5岁，BMI：22.4±2.8 Kg/m2，不孕年限：3.8±2.6年，AMH：3.8±2.2 ng/ml，基础FSH：7.1±2.6 IU/L，单侧bAFC：8.1±3.6个。
（2）A、B两组临床及实验室指标变化的比较：1）A组:添加 rhGH后可利用胚胎率[66.3％（167/252）vs56.7％（115/203）,P=0.036]、优质胚胎率[31.0％（78/252）vs19.7％（40/203）,P=0.007]、临床妊娠率[56.0％（14/25）vs6.3％（1/16）,P=0.001]较自身对照周期组均明显提高，差异具有统计学意义（P<0.05）。2）B组：添加rhGH后HCG日子宫内膜厚度[（11.2±2.4） vs（10.5±2.3）,P=0.001]、可利用胚胎率[65.3％（255/358） vs56.6％（160/303）,P=0.00]、优质胚胎率[(34.3％（124/358） vs18.5％（56/303）,P=0.00]、临床妊娠率[66.7％（26/39） vs10.8％（4/37）,P=0.00]较自身对照周期组均明显提高，差异具有统计学意义（P<0.05），并且添加rhGH后早期流产率[7.7％（2/26）vs100％(4/4),P=0.001]较自身对照周期组也明显降低，差异具有统计学意义（P<0.01）。
2观察长效rhGH6周以上预处理对 IVF/ICSI-ET治疗临床结局及安全性指标的影响
（1）患者基本资料：年龄：36.4±1.4岁；不孕年限：4.9±3.5年；基础E2水平：130.8±117.9 pmol/l；基础 FSH：6.6±1.9 IU/L；BMI：23.8±2.9 Kg/m2；AMH：3.11±1.54 ng/ml；双侧卵巢 bAFC：15.9±4.4个。
（2）主要指标：患者添加 rhGH后，累积临床妊娠率[48.5％（16/33） vs17.1％（6/35）,P=0.006]明显提高，差异具有统计学意义（P<0.01）。
（3）次要指标：患者添加 rhGH后，可利用胚胎数[（4.0±2.7）vs（2.8±2.3）,P=0.026]、优质胚胎数[1.0（0,2.0）vs0.5（0，1.0）,P=0.04]、可利用胚胎率[55.2％(160/290) vs45.6％(113/248),P=0.026]、优质胚胎率[21.4％(62/290) vs13.3％(33/248),P=0.014]、囊胚形成率[37.4％（37/99）vs16.7％（17/102）,P=0.001]、冻胚移植临床妊娠率[50％（8/16）vs13.6％（3/22）,P=0.028]、累积持续临床妊娠率[45.5％（15/33） vs2.9％(1/35),P=0.00]、活产率[16.7％（6/36） vs0（0/47）,P=0.013]均明显提高，差异有统计学意义（P<0.05）。
（4）安全性指标：添加rhGH后新鲜胚胎移植周期取消率、OHSS发生率、多胎妊娠率、异位妊娠率较自身对照组均无统计学差异，但添加rhGH后流产率[6.3％（1/16）vs66.7％（4/6）,P=0.009]较自身对照组明显降低，使用 rhGH后 Gn启动日空腹血糖较 rhGH使用前空腹血糖[(5.2±0.5)nmol/l vs(5.3±0.4)nmol/l,P=0.292]及取卵日空腹血糖较 rhGH使用前空腹血糖[(5.2±0.6)nmol/l vs(5.3±0.4)nmol/l,P=0.388]均无统计学差异。
结论：
（1）在IVF/ICSI-ET助孕中，对于因胚胎质量差未成功妊娠的患者再次助孕时添加小剂量的短效rhGH可能有助于改善胚胎质量及临床妊娠率，短效rhGH长程预处理可以降低流产率。
（2）对于年龄小于40岁的高龄女性，长效rhGH6周以上预处理也可以改善胚胎质量，可能有助于改善 IVF/ICSI的临床结局，用药相对安全，并且降低了患者的注射负担。
①通过回顾性分析，探讨短效rhGH及其不同预处理方案对体外受精-胚胎移植/单精子卵细胞浆内显微注射-胚胎移植治疗患者临床结局的影响。
②通过前瞻性研究，观察长效 rhGH6周以上预处理对IVF/ICSI-ET治疗患者临床结局及安全性指标的影响。
方法：
1观察短效rhGH及其不同预处理方案对 IVF/ICSI-ET治疗临床结局的影响
选取2016年1月至2019年3月期间在我中心进行IVF/ICSI-ET胚胎质量欠佳且临床妊娠失败,再次助孕治疗时应用短效 rhGH（赛增，30IU/瓶，长春金赛药业）的98例患者为研究对象，采用回顾性分析，自身前后对照研究。纳入标准：①年龄：20～44岁已婚女性；②前次IVF/ICSI-ET助孕失败；③上一周期优质胚胎率≤20％；④上一周期助孕治疗时未使用rhGH，再次助孕时添加rhGH，且前后两个周期控制性超促排卵方案一致。排除标准（具备下列一项者即不可入选）：①血糖异常患者（包括糖耐量异常及胰岛素抵抗者）及甲状腺疾病者；②合并有子宫肌瘤病变、子宫内膜异位症、输卵管积水等影响妊娠结局的患者；③夫妻一方或双方染色体异常。
试验分组及方法：再次助孕时采用上一周期相同的促排卵方案，根据短效rhGH不同干预时机分为两组：A组，rhGH使用天数≤17天组[于促排日添加rhGH（4IU/d）直至取卵日,rhGH使用天数6～17天，平均天数11±2.6天]，共计44例；B组，rhGH使用天数≥35天组[在促排前一月经周期的第2～3天添加小剂量rhGH（2IU/d）直至取卵日,rhGH使用天数35～56天，平均天数44.5±5.3天]，共计54例。根据患者情况，选择我中心常规的控制性促排卵方案促排后行取卵术，根据男方精液的情况行IVF或ICSI，胚胎受精后，观察胚胎发育情况，选择第3天的卵裂期胚胎或第5天的囊胚行新鲜周期胚胎移植，观察短效rhGH不同用药方案的患者前后两次IVF/ICSI临床及实验室各项指标的变化，并观察新鲜胚胎移植后患者的临床妊娠率及早期流产率的改变。
2观察长效rhGH6周以上预处理对 IVF/ICSI-ET治疗临床结局及安全性指标的影响
选取2018年5月至2019年11月期间在我生殖中心进行过至少一次常规促排卵后IVF/ICSI-ET失败的患者。本试验采用前瞻性、自身前后对照研究。纳入40例受试者。纳入标准：①年龄：35～39岁已婚女性；②近6个月内阴道B超显示：单侧卵巢基础窦卵泡数≥5个；③近6个月内月经期的第2～5天基础的卵泡刺激素<10IU/L者；④前次 IVF/ICSI-ET周期≥50％的胚胎属于IV级胚胎。排除标准：①男方精液常规检查结果提示严重的少弱畸精子症；②严重的急慢性肝肾疾病者，如肝肾功能明显异常者，血肌酐值高于正常上限2倍；肝硬化、急慢性肾功能衰竭、乙肝病毒处于活动期等；③肾上腺疾病和内分泌代谢性疾病者，如：库欣综合征、糖尿病、甲状腺疾病、胰岛素抵抗及糖耐量异常者；④对妊娠结局有影响的相关性疾病，如：未处理的输卵管积水、影响妊娠的子宫肌瘤、III或IV级子宫内膜异位症、子宫畸形、生殖系统结核等；⑤患有各系统、组织的恶性肿瘤者；⑥既往使用生长激素产品过敏者；⑦正在参与其他药物临床研究者；⑧夫妻一方或双方染色体异常。脱落或剔除标准：①如若试验期间因药物导致严重的不良事件并停止用药者，对其采取相应的治疗措施后，给予脱落处理；②试验周期与对照周期促排卵方案不一致者；③若试验期间发现符合排除标准或不符合纳入标准者，给予剔除；④用药期间患者因发生不良事件要求停药并退出试验；⑤用药后记录不全者；⑥依从性差者，未签署知情同意书者。
试验分组及方法：入组病例共计40例。GH周期组：选择与上一周期相同的促排卵方案+rhGH6周以上预处理（聚乙二醇重组人生长激素注射液，13.5IU/周，剂量相当于rhGH1.9IU/d，从拟进行控制性促排卵的前次月经周期的第2～4天开始注射直至取卵日，至少6周）；自身对照周期组：使用我中心常规的促排卵方案，未使用 rhGH。根据患者情况，选择我中心常规的控制性促排卵方案促排后行取卵术，根据男方精液的情况行IVF或ICSI，胚胎受精后，观察胚胎发育情况，选择第3天的卵裂期胚胎或第5天的囊胚行新鲜周期胚胎移植；对扳机日孕酮升高、子宫内膜过薄、预防卵巢过度刺激或存在宫腔积液的患者，则行全胚冷冻。观察应用长效 rhGH患者自身前后两次 IVF/ICSI临床及实验室各项指标的变化，并观察截止到2019年11月患者新鲜胚胎移植后的临床妊娠率、冻胚移植后的临床妊娠率、鲜胚移植及冻胚移植后的累积临床妊娠率、累积持续临床妊娠率（临床妊娠时间≥12周）、活产率及流产率等各项指标。
结果：
1观察短效 rhGH及其不同预处理方案对 IVF/ICSI-ET治疗临床结局的影响
（1）A、B两组患者基本资料：1)A组:44例，年龄:34.1±6.0岁、体重指数（Body Mass Index,BMI）:24.1±2.9 Kg/m2，不孕年限：0.3～19年，3.6±3.1年，抗苗勒管激素（anti-müllerian，AMH）：2.52±2.01 ng/ml，基础FSH：8.7±5.6 IU/L，单侧基础窦卵泡数（bAFC）:6.5±3.7个。2）B组：54例，年龄:31.2±4.5岁，BMI：22.4±2.8 Kg/m2，不孕年限：3.8±2.6年，AMH：3.8±2.2 ng/ml，基础FSH：7.1±2.6 IU/L，单侧bAFC：8.1±3.6个。
（2）A、B两组临床及实验室指标变化的比较：1）A组:添加 rhGH后可利用胚胎率[66.3％（167/252）vs56.7％（115/203）,P=0.036]、优质胚胎率[31.0％（78/252）vs19.7％（40/203）,P=0.007]、临床妊娠率[56.0％（14/25）vs6.3％（1/16）,P=0.001]较自身对照周期组均明显提高，差异具有统计学意义（P<0.05）。2）B组：添加rhGH后HCG日子宫内膜厚度[（11.2±2.4） vs（10.5±2.3）,P=0.001]、可利用胚胎率[65.3％（255/358） vs56.6％（160/303）,P=0.00]、优质胚胎率[(34.3％（124/358） vs18.5％（56/303）,P=0.00]、临床妊娠率[66.7％（26/39） vs10.8％（4/37）,P=0.00]较自身对照周期组均明显提高，差异具有统计学意义（P<0.05），并且添加rhGH后早期流产率[7.7％（2/26）vs100％(4/4),P=0.001]较自身对照周期组也明显降低，差异具有统计学意义（P<0.01）。
2观察长效rhGH6周以上预处理对 IVF/ICSI-ET治疗临床结局及安全性指标的影响
（1）患者基本资料：年龄：36.4±1.4岁；不孕年限：4.9±3.5年；基础E2水平：130.8±117.9 pmol/l；基础 FSH：6.6±1.9 IU/L；BMI：23.8±2.9 Kg/m2；AMH：3.11±1.54 ng/ml；双侧卵巢 bAFC：15.9±4.4个。
（2）主要指标：患者添加 rhGH后，累积临床妊娠率[48.5％（16/33） vs17.1％（6/35）,P=0.006]明显提高，差异具有统计学意义（P<0.01）。
（3）次要指标：患者添加 rhGH后，可利用胚胎数[（4.0±2.7）vs（2.8±2.3）,P=0.026]、优质胚胎数[1.0（0,2.0）vs0.5（0，1.0）,P=0.04]、可利用胚胎率[55.2％(160/290) vs45.6％(113/248),P=0.026]、优质胚胎率[21.4％(62/290) vs13.3％(33/248),P=0.014]、囊胚形成率[37.4％（37/99）vs16.7％（17/102）,P=0.001]、冻胚移植临床妊娠率[50％（8/16）vs13.6％（3/22）,P=0.028]、累积持续临床妊娠率[45.5％（15/33） vs2.9％(1/35),P=0.00]、活产率[16.7％（6/36） vs0（0/47）,P=0.013]均明显提高，差异有统计学意义（P<0.05）。
（4）安全性指标：添加rhGH后新鲜胚胎移植周期取消率、OHSS发生率、多胎妊娠率、异位妊娠率较自身对照组均无统计学差异，但添加rhGH后流产率[6.3％（1/16）vs66.7％（4/6）,P=0.009]较自身对照组明显降低，使用 rhGH后 Gn启动日空腹血糖较 rhGH使用前空腹血糖[(5.2±0.5)nmol/l vs(5.3±0.4)nmol/l,P=0.292]及取卵日空腹血糖较 rhGH使用前空腹血糖[(5.2±0.6)nmol/l vs(5.3±0.4)nmol/l,P=0.388]均无统计学差异。
结论：
（1）在IVF/ICSI-ET助孕中，对于因胚胎质量差未成功妊娠的患者再次助孕时添加小剂量的短效rhGH可能有助于改善胚胎质量及临床妊娠率，短效rhGH长程预处理可以降低流产率。
（2）对于年龄小于40岁的高龄女性，长效rhGH6周以上预处理也可以改善胚胎质量，可能有助于改善 IVF/ICSI的临床结局，用药相对安全，并且降低了患者的注射负担。