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背景与目的：蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)仅占所有脑卒中病例的5%,但是具有较高的死亡率和致残率,因此其诊治仍然是每一个神经外科医师所面临的最棘手的问题之一。早期脑损伤(early brain injury, EBI)是指SAH后急性期(0-3天)脑组织发生的一系列病理生理改变导致的继发性脑损伤。越来越多的研究已表明EBI的发生与严重程度和SAH的预后密切相关。而神经元的凋亡作为EBI中的关键环节,近年来已成为SAH研究中的热点。相关实验性研究已证明在SAH动物模型中抗神经元凋亡可有效地改善神经功能缺失。原肌球蛋白相关激酶B(Tropomyosin-related kinase B, TrkB)是体内多种神经营养因子的高亲和性受体。近年来大量研究表明,TrkB相关信号通路与多种中枢神经系统疾病的病理生理机制密切相关。在缺血性脑卒中动物模型中,激活TrkB可有效地减轻早期脑损伤并改善预后。然而,TrkB在SAH中的作用却从未进行过深入的研究。N-乙酰血清素(N-acetyl serotonin, NAS)是体内由血清素转化为褪黑素时的中间产物。N-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-oxopiperidine-3-carboxamide (HIOC)作为NAS的一种新型衍生物,相对于NAS来说,能够更有效地选择性激活TrkB受体。然而HIOC却从未用于卒中动物模型的研究。因此,本研究的目的是为了揭示HIOC在实验性SAH模型中通过激活TrkB受体,从而减轻SAH后早期脑损伤并改善预后的潜在神经保护作用。材料与方法：本实验共使用156只成年雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠。采用血管内穿刺法诱导蛛网膜下腔出血模型。SAH造模前24小时经侧脑室注射TrkB小干扰RNA(small interfering RNA, siRNA)和对照小干扰RNA (scramble siRNA)。SAH造模后3小时经侧脑室注射HIOC和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF),并比较两组间疗效。在预后研究中评估SAH出血量评分和神经功能学评分；在机制研究中,通过免疫蛋白印记法(western blot)检测穿刺侧大脑半球ΓrkB,磷酸化TrkB (p-TrkB),磷酸化细胞外信号调节激酶(phosphorylated extracellular signal regulated kinase, p-ERK), B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)和裂解半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cleaved caspase-3, CC3)等蛋白水平的表达；通过免疫荧光共染验证TrkB在神经元上表达；采用末端标记法(Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated uridine5’-triphosphate-biotin nick end-labeling, TUNEL)染色观察神经元凋亡水平。结果：1.SAH前24小时侧脑室注射TrkB siRNA下调了大脑半球TrkB蛋白的表达,减少了SAH后24小时TrkB的激活水平和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,并加重了神经功能缺失。2.SAH后经侧脑室注射HIOC可有效地减轻神经功能缺失。使用高剂量(30ug)的HIOC治疗比低剂量(6ug)更好地改善了预后评分。3.SAH造模后经侧脑室注射HIOC可通过激活TrkB/ERK信号通路,减少神经元凋亡。造模前24小时侧脑室注射TrkB siRNA后阻断了该信号通路的激活从而抵消了HIOC的神经保护作用,对照siRNA的使用不会影响HIOC的神经保护作用。4.在SAH后侧脑室注射HIOC和BDNF均可有效地激活TrkB。在SAH后6小时,两者的效用无显著差别；而在SAH后24小时,HIOC比BDNF具有更强的抗凋亡作用。结论：在SAH模型后注射HIOC可通过激活TrkB/ERK信号通路减少SAH后的早期脑损伤。HIOC可能成为今后脑卒中治疗的一种具有应用前景的药物。