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近年来,抗生素滥用导致产生耐药性细菌,在临床上治疗由耐药菌引起的感染性疾病面临很大挑战,因此寻找新型抗菌药物具有重要意义。研究发现细菌可通过群体感应系统（Quorum Sensing,QS）调控生物被膜及毒力因子的产生,增加其致病性与耐药性。因此,以QS为靶点的群体感应抑制剂（Quorum Sensing Inhibitor,QSI）的研发是针对耐药性细菌感染的新思路与新方法。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa,PA）是医院内主要机会致病菌,本文分别以AHL（Acyl-homoserine Lactones,AHLs）和AI-2（autoinducer-2）类QS信号分子为靶点设计了系列新型化合物,分两个部分系统研究了这些化合物对铜绿假单胞菌PAO1群体感应的影响。第一部分,本文设计、合成并分析了18个新型噁唑烷酮类化合物对革兰氏阴性菌AHL类QS的影响。首先,我们以前期工作合成的4-对氯苯氧基-N-（2-氧噁唑烷酮-3-基）-丁酰胺（ZS-12）为先导化合物,设计合成了系列新型噁唑烷酮类化合物,紫色色杆菌CV026为报告菌种初步筛选出化合物YXL-13具有较强的AHL类QS抑制活性(IC50=3.686±0.579μM)。然后,以致病性铜绿假单胞菌PAO1为实验菌种评估YXL-13的QS抑制活性。体外实验表明,YXL-13对PAO1生物被膜的形成、毒力因子的产生及swarming运动有明显的抑制作用。此外,YXL-13增加了PAO1生物被膜细胞对抗生素的敏感性。最后,以野生型秀丽隐杆线虫N2为模型生物通过体内实验表明YXL-13对PAO1 QS有明显的抑制作用从而延长了受感染线虫的寿命。第二部分,自诱导分子AI-2为信号分子的QS在多菌种之间的相互交流及细菌耐药性中发挥着重要的作用,本文对AI-2类QSI的QS抑制活性进行了评价。首先,我们以AI-2信号分子受体LuxP作为靶标通过虚拟筛选技术对来自In-house化合物库的8600个小分子化合物筛选,通过哈氏弧菌BB170作为报告菌种初步筛选出化合物Str7410具有较强QS抑制活性(IC50=0.3724±0.1091μM)。然后,我们以致病性铜绿假单胞菌PAO1和金黄色葡萄球菌ATCC25923为测试菌种通过体外、体内研究测试化合物Str7410对两种菌种间QS的抑制作用。体外实验表明Str7410对两菌种共同培养时混合菌种生物被膜的形成有明显抑制作用。Str7410与抗生素联用可显著提高混合菌种生物被膜细胞对于抗生素的敏感性。体内实验表明Str7410对种间QS有明显的抑制作用,明显延长了共同感染了PAO1和金黄色葡萄球菌ATCC25923线虫的寿命。接下来,我们研究了Str7410在PAO1与金黄色葡萄球菌ATCC25923共同培养时对PAO1毒力因子和swarming运动的影响,结果表明Str7410明显减少了PAO1毒力因子的产生和swarming运动。最后,我们初步评估了Str7410对种间QS的抑制机制,实时荧光定量PCR（Q-PCR）定量分析发现Str7410能够使PAO1与金黄色葡萄球菌ATCC25923共同培养时PAO1 QS相关基因下调表达,证明化合物通过抑制混合菌种PAO1对种间AI-2的感应下调QS相关基因的表达而产生对种间QS的抑制作用。综上所述,本文从体外和体内实验对两种QSI的QS抑制活性进行了评估。证实了新型噁唑烷酮类化合物YXL-13与化合物Str7410分别是较好的AHL类与AI-2类QSI。本研究不仅在理论上为抗菌药物发现提供新思路,而且在实践上为临床耐药菌感染治疗寻找新方法。