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门冬氨酸鸟氨酸注射液是国内用于治疗肝性脑病应用最为广泛的药物。本论文的目的:(1)建立门冬氨酸鸟氨酸注射液中试生产的最佳处方和工艺,以保证小试工艺顺利向大生产的转化。(2)建立建立门冬氨酸鸟氨酸注射液质量标准。(3)对中试生产的注射液的稳定考察进行考察。整个工作共分三部分完成:第一部分:处方工艺的优化。(1)研究了pH值对注射液稳定性的影响,确定pH值在5.7~6.7门冬氨酸鸟氨酸注射液品质最稳定。(2)研究了抗氧剂对门冬氨酸鸟氨酸注射液品质最稳定的影响,结果表明入抗氧剂可以减少多数杂质的产生,但鸟氨酸内酰胺的含量随抗氧剂加入量增大而增高。最终采用充氮气保护的方法来控制质杂的产生。(3)对门冬氨酸鸟氨酸注射液加工过程中原料药溶解的温度、充氮的方式以及活性炭用量与吸附时间等工艺参数进行了优化,确定了最佳工艺条件。(4)对灭菌条件进行了优化,结果表明116℃、40分钟条件下,杂质含量保持稳定,灭菌效果最好。(5)对门冬氨酸鸟氨酸注射液包装材料进行了考察,结果表明以棕色玻璃安瓿瓶包装,门冬氨酸鸟氨酸注射液稳定性最佳。第二部分:质量标准的建立,所新制订的标准更加严谨、科学。其中采用高效液相色谱法测定有关物质,色谱条件为乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾13.61g,加水500ml溶解后加入25%~28%的氨水5ml,加水稀释至1000ml,混匀后用磷酸调pH值至4.2±0.1)(60:40)为流动相;检测波长为205nm,对可能产生的5种杂质均能有效检出与分离。含量测定采用高效液相色谱法,色谱条件同有关物质,进行了方法学验证,回收率、精密度、定量限等各项验证指标均符合要求。氨基酸比值测定采用高效液相色谱法,色谱条件同有关物质,对原方法进行了大幅度改进,避免了仪器系统误差所造成的影响,方法学验证结果显示,各项验证指标符合要求。采用鲎试剂法对内毒素的测定进行了详细的研究,最终确定每1ml中所含内毒素的量应小于10EU,可以替代目前进口标准中所执行的家兔法测热原。第三部分:稳定性考察,稳定性考察分别进行了影响因素考察、冻融试验、加速试验与长期试验。试验结果显示自制样品与进口样品在性状、氨基酸比例、含量等方面质量一致,没有明显区别。鸟氨酸内酰胺的杂质含量自制样品明显低于进口样品,在加速考察6个月及长期考察12个月后,自制样品的鸟氨酸内酰胺杂质含量均未超过0.8%,而进口样品在同样考察周期后已达到2.85%。自制门冬氨酸鸟氨酸注射液与进口样品相比,整体质量有了明显提高,在鸟氨酸内酰胺杂质的控制方面有了很大的提高,杂质含量远低于进口样品,且通过中试生产验证可以实现工业规模化生产。