【摘 要】
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肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是原发性肝癌最常见亚型,约占其总数的70-85%,具有恶性程度高、治疗难度大、预后较差以及容易复发转移等特点。肝癌的高死亡率与缺乏特异性的早期检测生物标志物和分子靶点,对HCC异质性的认识不足,以及治疗耐药性等问题密切相关。肿瘤干细胞（Cancer stem cells,CSCs）是一群具有高度的致瘤性和转移性以及放化疗抗性的细胞
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肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是原发性肝癌最常见亚型,约占其总数的70-85%,具有恶性程度高、治疗难度大、预后较差以及容易复发转移等特点。肝癌的高死亡率与缺乏特异性的早期检测生物标志物和分子靶点,对HCC异质性的认识不足,以及治疗耐药性等问题密切相关。肿瘤干细胞（Cancer stem cells,CSCs）是一群具有高度的致瘤性和转移性以及放化疗抗性的细胞,也被认为是引发肿瘤异质性病变并导致肿瘤复发、转移和耐药的重要原因。因此,识别新的肝癌CSCs特异性的分子标记物,并深入研究其在肝癌细胞增殖分化过程中的调控机制,对于肝癌的预防和治疗具有重要意义。MYC蛋白家族是人类肿瘤发生发展的主要驱动因素。MYC不但能够导致正常细胞癌变,而且会促进癌细胞对免疫反应的逃逸,在肿瘤进展的多个核心阶段,包括转移、增殖、代谢、分化以及耐药等,均发挥着重要作用。此外,MYC也是关键干细胞调控因子,MYC的激活具备将成人肝细胞重编程转化为多潜能（?）细胞的能力。MYC翻译后修饰调控,如磷酸化、泛素化及乙酰化等,通过影响MYC转录复合物形成或蛋白酶体降解等调节其转录活性。因此,靶向MYC,特别是与肝癌传统疗法相结合,被认为是一种潜在的HCC治疗策略。本课题我们首先探究B类清道夫受体成员2（Scavenger receptor class B member 2,SCARB2）维持肝癌CSCs特性以及驱动肝癌发生发展的生物学机制,发现SCARB2参与维持肝癌CSCs的干性,并在肝癌的发生和进展过程中发挥着重要作用。由于肝癌细胞高度依赖于不同的代谢途径来维持其生存、生长和增殖,因此我们首先通过代谢相关基因的CRISPR/Cas9敲除慢病毒文库筛选,鉴定出SCARB2维持肝癌干细胞样性状。通过构建肝癌自发小鼠模型,我们发现敲除SCARB2显著抑制小鼠肝癌的进展和发生率。进一步机制研究中,SCARB2通过与MYC相互作用干扰HDAC3介导的MYC去乙酰化,提高MYC的乙酰化水平,增强MYC的转录活性,促进HCC发生及进展。通过对FDA批准的小分子化合物库进行虚拟筛选,我们发现多粘菌素B（PMB）对SCARB2蛋白具有较高的亲和力,并可打断SCARB2与MYC的相互作用,降低MYC转录活性,抑制肝癌的疾病发展。大量的研究表明,自噬作为一种致癌机制参与多个生物学过程。自噬能够为肿瘤细胞提供营养和能量,促进肿瘤血管生成,支持肿瘤细胞在压力条件下（如缺氧、氧化应激、DNA损伤）存活,并促进癌细胞恶性转化或转移;自噬相关的化疗耐药性也已成为癌症治疗的一个挑战。ULK1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在自噬起始和进展阶段均发挥重要调控作用,是自噬调控中一个重要的小分子靶点。因此,通过靶向ULK1来抑制自噬是癌症治疗的一种潜在策略。我们首次基于UKL1与配体复合物的x射线结构生成了 ULK1的药效团模型,然后在Specs化学物库中筛选潜在的UKL1抑制剂。根据ULK1的药效团6QAS、5CI7和4WNO筛选21k个化合物,我们筛选出了19个化合物,进一步通过对其活性和亲和力进行评价,发现ZZY-19具有较好的抗HCC活性。体内外实验评价了 ZZY-19在自噬和HCC进展中的作用,并确定靶向ULK1联合索拉非尼是HCC的一种潜在的治疗策略。综上,在本研究论文中,SCARB2被认为是HCC肿瘤干细胞的潜在标志物,参与维持肿瘤干细胞样性状并促进肝癌的发生;ZZY-19通过靶向ULK1抑制自噬进而抑制HCC进展。该研究为小分子联合索拉非尼的治疗策略在肝癌治疗中的应用提供了理论和实验依据。
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