【摘 要】
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目前对于慢性HCV（丙型肝炎病毒）感染尚无切实有效的治疗和预防方法。以诱导机体产生细胞免疫为主HCV治疗性疫苗，可通过重建感染者针对HCV的免疫应答，调动机体自身的免疫机能来清除病毒，以减少病毒反跳，有可能成为今后治疗慢性HCV感染的重要治疗方法之一。本课题研究是建立在我室长期对于中国人群常见HCV感染病毒株（Ⅱ／1b、Ⅲ／2a）包膜蛋白E2高变区1（HVR1）序列变异规律的研究基础之上，根据保守
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目前对于慢性HCV（丙型肝炎病毒）感染尚无切实有效的治疗和预防方法。以诱导机体产生细胞免疫为主HCV治疗性疫苗，可通过重建感染者针对HCV的免疫应答，调动机体自身的免疫机能来清除病毒，以减少病毒反跳，有可能成为今后治疗慢性HCV感染的重要治疗方法之一。本课题研究是建立在我室长期对于中国人群常见HCV感染病毒株（Ⅱ／1b、Ⅲ／2a）包膜蛋白E2高变区1（HVR1）序列变异规律的研究基础之上，根据保守位点合成了一系列长度不等的HCV HVR1模拟表位。本课题以小鼠为研究对象，初步研究了其中一个含有7个氨基酸的多肽（7P）诱导小鼠免疫应答的模式及其诱导免疫应答的分子机制。课题共分为三个部分。（一）合成肽诱导小鼠免疫应答的研究采用计算机同源模建、MTS增殖试验、流式细胞技术、ELISpot以及ELISA等方法检测了7P免疫后诱导小鼠免疫应答模式的变化。结果表明，7P结构以疏水因素为主，为一线性结构，免疫后小鼠脾细胞增殖能力提高，体外培养3天后，实验组OD值明显高于对照组（0.99±0.16 vs 0.53±0.07）。实验组CD45+CD3+、CD3+CD8+细胞比例也明显增高（36％vs 29.5％；34.1％vs 27.1％），且体外培养小鼠脾细胞，其IFN-γ、IL-2、IL-10分泌水平较对照组升高（164.3±111.7SFC／107 vs 27.9±17.1SFC／107；285.3±157.6SFC／107 vs 103±66SFC／107；271.7±173.7SFC／107 vs 70±30.4SFC／107），但未诱导小鼠产生针对7P的特异性抗体。提示7P为一T细胞表位，可能诱导小鼠产生了以分泌Th1类细胞因子为主的细胞免疫应答。（二）合成肽免疫小鼠的杀伤功能研究采用细胞分选技术，分离免疫后小鼠CD4+、CD8+细胞，ELISpot检测各亚群细胞因子的分泌情况。结果表明IFN-γ主要由CD8+细胞分泌，而IL-2、IL-10主要由CD4+细胞分泌；另外，以P815细胞为靶细胞，检测免疫后小鼠对靶细胞的杀伤作用。结果表明，免疫后小鼠产生了针对7P的特异性杀伤作用，在效靶比为100:1时，杀伤率达42％。而在加入效应细胞之间，分别给予小鼠MHCⅠ类和Ⅱ类单克隆抗体进行阻断，发现免疫后小鼠的杀伤效应可被MHCⅠ类抗体阻断。（三）合成肽诱导免疫应答机制的初步研究采用RT-PCR以及Western blot，检测了免疫后小鼠细胞因子mRNA的表达水平以及CD19+、CD19-细胞MAPK信号转导途径的激活状况。结果表明，IFN-γ、IL-2以及IL-10mRNA的表达水平在实验组中明显增高。CD19-细胞磷酸化MEK1／2、JNK以及C-Jun的水平较对照组明显增高，而CD19+细胞磷酸化水平未见增高。进一步提示7P为T细胞表位，诱导小鼠产生了细胞免疫应答，且激活了MAPK通路，提示MAPK信号转导途径是7P诱导免疫应答的重要途径之一。
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