喷昔洛韦的合成工艺研究

• 作 者: 马强
• 出 处: 青岛科技大学
• 发表日期: 2013年01期
• 关键词: 2-氨基-6-氯鸟嘌呤 喷昔洛韦 侧链化合物 合成 工艺优化

喷昔洛韦,化学名9-[4-羟基-3-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤,作为一种新型开环核苷类抗病毒药物,它对EB病毒和单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型有很强的抑制作用,可用于对阿昔洛韦)产生耐药的病人。由于喷昔洛韦的口服生物利用度高,所以对喷昔洛韦药物的开发研究已成为近年来研究的热点。本文合成了喷昔洛韦并对其合成工艺进行优化。论文的研究工作主要包括以下三个方面:(1)2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成。采用鸟嘌呤为原料,通过与N,N-二甲基甲酰胺发生酰胺化反应,再用三氯氧磷氯化,生成二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯鸟嘌呤,得到的化合物再在pH=3.5酸性溶液的作用下脱甲烯亚氨基,生成2-甲酰氨基-6-氯鸟嘌呤,再经过水解析晶,制得2-氨基-6-氯鸟嘌呤。(2)喷昔洛韦的合成。2-氨基-6-氯鸟嘌呤与5-(2-溴乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷在碳酸钾的作用下缩合,生成2-氨基-6-氯-9-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-乙基]鸟嘌呤,然后与2MHCl反应,脱掉醇羟基的保护基,经过滤析晶,制得喷昔洛韦。(3)5-(2-溴乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷的合成。采用丙二酸二乙酯、氯乙酸乙酯为原料,在甲醇钠/甲醇作用下,发生亲核取代反应合成了乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯,再经过硼氢化钠/叔丁醇/甲醇复合试剂的作用,发生酯基的还原反应得到有三个活性中心的化合物2-(羟甲基)-1,4二醇,由2,2-甲氧基丙烷在对甲苯磺酸的催化下对其1位和4位上的羟基进行保护,生成化合物5-(2-羟乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷,最后在三苯基膦和四溴化碳的作用下,发生Appel反应,得到了喷昔洛韦的侧链化合物5-(2-溴乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷。实验最终得到的喷昔洛韦化合物的总收率为17.5%,比传统工艺的收率高出10%。并且对2-氨基-6-氯鸟嘌呤合成的传统工艺进行了改进,避免了使用昂贵的相转移催化剂。其次对合成侧链的三个步骤分别进行了工艺优化,每一步的收率都有所提高,避免色谱柱分离提纯,使其更适合工业化生产。