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随着研究的深入,可生物降解材料在医药领域的应用越来越广泛。可生物降解微球作为药物载体具有安全性高,剂型灵活,适合多种药物负载等优点,因而受到研究者们的广泛重视。但是目前将药物负载于可降解微球中的方法还存在着一些缺点,例如药物包封率低、药物在制备过程中容易失活,以及载药微球释放时出现“突释”现象等。
为解决这些问题,改进了传统的油包油包固体(S/O/O)乳液法,采用新的溶剂对,以DMF为内相,玉米油为外相形成乳液,制备了载有胰岛素的可降解微球。该方法没有水的参与,不产生水-油界面,理论上可以避免蛋白质在水-油界面上的变性。该乳液体系制备的以乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)为材料的微球直径在10-50μm,载药量在5-12%,包封率为70%。MTT实验证明微球制备过程不残留毒性。
改进了等电点沉淀法,得到具有良好再分散性的胰岛素纳米粒子冻干粉用于载药微球制备。与胰岛素原料药相比,采用胰岛素纳米粒子得到的微球载药量从5%提高到10%左右,包封率最高可达到100%,微球形貌更规整且药物分布更均匀。体外释放实验中微球前24小时的释放从19%降至5-7%,并可在0-50天范围内持续释放胰岛素。同时研究了微球材料影响。
以聚α谷氨酸(PLG)为材料制备了载胰岛素微球。微球具有pH敏感释放性,在pH=1.5的酸性缓冲液中释放缓慢,4h释放约5%;在pH=6.8的中性缓冲液中快速释放,2h释放90%以上。微球载药量在5%-9%,不同载药量微球pH响应释放行为相似。研究了PLG分子量对微球释放行为的影响。采用PLG和PLGA混合材料制备了载胰岛素微球,发现微球中PLGA含量越多,微球载药量越低,在中性缓冲液中释放速度越慢。采用同样的方法制备了载有脂溶性药物利福平的微球,载药量为5%左右,同样具有pH响应释放的性质。
通过FTIR等表征了胰岛素原料药及纳米粒子的二级结构,证明胰岛素制备成纳米粒子以及包裹入微球载体后其二级结构保持不变。动物实验证明胰岛素纳米粒子具有和原料药相同的活性,包裹在微球中后胰岛素活性保持不变。
利用Click反应以化学接枝的方法制备了表面负载牛血清白蛋白(BSA)的可生物降解微球,通过FTIR、XPS以及电子能谱等方法证明了BSA在微球表面成功负载,与空白微球的对比证明BSA主要是通过共价键连接。激光共聚焦实验表明微球表面负载的BSA均匀分布。微球载药量最高可以达到45mg/g。FTIR测定了微球负载的BSA二级结构,表明接枝过程不会破坏BSA的二级结构。