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现代生理学和药理学的研究显示,γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)在老年学习记忆能力损害的过程中起着非常重要的作用。GABAA受体是大脑内最主要的抑制性神经递质,是许多重要的临床药物作用点。目前大量的证据表明,绝大多数的抗焦虑和催眠镇定药物(如BDZs和巴比妥类)发挥其药理学作用主要是作用于GABAA受体-BDZ受体-氯离子通道的复合体。
QSAR研究表明以咪唑并[1,2-b]哒嗪为母核的非苯二氮卓类化合物是BDZ受体新型的配基。Barlin报道了咪唑并[1,2-b]哒嗪的C(2)、C(3)、C(6)位置引入取代基后的一系列化合物对中枢神经受体有作用。本文利用Pd的催化偶合反应,合成咪唑并[1,2-b]哒嗪新型衍生物52个,主要进行了以下几个方面的研究:
1.以6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪为原料,在催化剂Pd2(dba)3,配体(+)-BINAP及碱t-BuONa作用下,与各种芳香胺发生催化偶联反应而得到含有不同取代胺基的17个杂环目标化合物,均为未见文献报道的新化合物,结构经核磁共振谱和高分辨质谱确证。
2.分别以咪唑[1,2-b]哒嗪和6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪为原料,在催化剂Pd(PPh3)4,碱CsCO3及醋酸根离子作用下,区域选择性对C(3)位置进行芳基化,得到含有不同取代芳基的24个杂环目标化合物,均为未见文献报道的新化合物,结构经核磁共振谱、高分辨质谱或元素分析确证,并选取目标化合物3-p-tolylimidazo[1,2-b]pyridazine(51)进行X-射线衍射分析,证实了对C(3)位置的区域选择性芳基化反应。
3.再进一步以6-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料,对C(3)位置进行芳基化,得到含有不同取代芳基的11个杂环目标化合物,均为未见文献报道的新化合物,结构经核磁共振谱、高分辨质谱或元素分析确证。