论文部分内容阅读
Ⅰ型单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus-1，HSV-1）属于疱疹病毒家族α亚科，是有包膜的双链DNA病毒，世界范围内HSV-1血清阳性率为50％～90％。HSV-1经由呼吸道、消化道和皮肤粘膜密切接触感染人体，可以引起急性感染、潜伏感染和再复发感染。正常情况下HSV-1感染没有症状或者导致口咽部疱疹、疱疹性角膜结膜炎等相对轻微的症状，但在新生儿或免疫缺陷病人身上，HSV-1会引发致死性脑炎。疱疹病毒性脑炎患者表现出中枢神经组织内活跃的病毒复制和剧烈的炎症反应。尽管机体控制HSV-1需要某些天然免疫细胞因子如Ⅰ型干扰素和TNF，但是过度的炎症应答会对机体造成损伤。进一步探索调节抗HSV-1感染的天然免疫（炎症）应答的信号通路和具体机制，寻找治疗HSV-1感染相关疾病的治疗策略，迄今为止仍是一个意义重大的课题。 在本研究中，我们发现了天然免疫LT/LIGHT信号意想不到的一个功能:促进HSV-1在适应性免疫缺陷小鼠中的病毒复制和引起的炎症损伤。在Rag1-/-小鼠足垫皮下感染HSV-1模型中，我们观察到用LTβR-Ig融合蛋白阻断LT/LIGHT信号通路能明显地抑制疾病发展并延长感染小鼠的生存。HSV-1从足垫扩散到脊髓和脑，诱导中枢神经组织炎症损伤是导致感染Rag1-/-小鼠死亡的主要原因。相较于对照组，LTβR-Ig融合蛋白处理显著抑制了感染后期血清和中枢神经组织中的炎症因子升高。 在探索LTβR-Ig融合蛋白促进Rag1-/-小鼠抵抗HSV-1感染的机制过程中，我们发现阻断LT/LIGHT信号通路抑制了感染小鼠背根神经节中趋化因子的表达和炎症细胞的浸润。LT/LIGHT信号通路调节HSV-1感染小鼠背根神经节的免疫微环境。有意思的是，阻断LT/LIGHT信号通路抑制了HSV-1在感染小鼠背根神经节而不是足垫中的增殖。实验表明背根神经节是LT/LIGHT信号通路影响HSV-1感染Rag1-/-小鼠的关键靶组织。而且以上结果提示背根神经节中浸润的炎症细胞和分泌的炎症因子有可能通过某种未知的机制促进HSV-1的增殖。 我们的研究揭示了LT/LIGHT信号通路调节炎症反应，促进神经组织中HSV-1病毒增殖的关键作用。用LTβR-Ig融合蛋白阻断LT/LIGHT可能是一个新的有价值的策略，用于缓解HSV-1感染引起的神经组织炎症损伤。