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背景：在我国,肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)约占原发性肝癌的90%,HCC的发生发展是一个复杂的进化过程,是由机体本身的遗传因素、外源的病毒因素及环境因素等多个因素相互作用综合影响的过程。我国人口占世界人口的1/5、HBV慢性感染者占全球的1/3、而肝癌患者占全球的1/2以上,提示在中国流行的HBV很容易形成慢性感染,我国流行的HBV更加容易致癌。APOBECs家族具有脱氨基活性,可以将单链DNA (single-strain DNA, ssDNA)和RNA上的胞嘧啶转化为尿嘧啶(C>U)。维持HBV慢性感染的关键结构—共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)也可在碱基切除修复通路(base-excision repair, BER)的辅助下被A3诱导降解。因此,为了探索我国HCC发生的遗传易感因素,我们研究APOBECs的遗传多态性与HBV在HCC发生发展过程中的关系以明确HBV的致癌机制。目的：研究APOBECs多态性(rs2267401, rs5750717, rs12628403)与HBV感染所致各阶段肝病发生风险的相关性,进而分析基因多态性与HBV突变的关系以及二者在HCC发生发展过程中的交互作用,探索我国HCC发生的遗传易感因素以及病毒因素,为预防HCC的发生以及预测HCC的发生提供流行病学依据。方法：本实验的研究对象共选取1012名健康对照、330名HBV自然清除者、316名无症状乙肝表面抗原携带者、866名慢性乙肝病毒感染者、482名肝硬化患者和1165名肝癌患者,采用荧光定量PCR技术对这些样本的APOBECs的3个单核苷酸多态性位点进行检测分型。在网站上(http://www.oege.org./software/hwe-mr-calc. shtml)对以上3个SNP位点进行HWE P value检验。采用两独立样本t检验或方差分析进行比较,χ2检验,logistic回归模型也被用于分析APOBECs多态性与乙肝病毒感染或肝细胞癌的关系,以及与乙肝病毒变异在肝细胞癌发生发展中的交互作用。结果：1. APOBECs多态性与乙肝病毒感染及其与HCC发生的关系(1)以健康对照为参照,rs2267401 TG基因型能显著降低HBV相关HCC的发病风险(AOR=0.74,95%CI=0.57-0.96),而GG基因型及G等位基因均能显著升高HBV相关HCC的发病风险(AOR=1.40,95%CI=1.08-1.83; AOR=1.18,95%CI=1.01-1.39)。以HBV感染的非HCC组(non-HCC)作为参照,rs5750717的G等位基因能显著降低HCC的发病风险(AOR=0.80,95%CI=0.65-0.98)。以肝炎后肝硬化组作为参照,rs2267401的TG、GG及G等位基因均能显著增加HCC的发病风险(AOR=1.50,95%CI=1.04-2.16; AOR=1.75,95%CI=1.26-2.42;AOR=1.60,95%CI=1.31-1.95)。以乙肝表面抗原自然清除者(HBsAg clearances)作为参照,rs2267401的TG基因型能显著降低HCC的发病风险(AOR=0.35,95%CI=0.19-0.64); rs5750717的AG、GG及G等位基因均能显著降低HCC的发病风险(AOR=0.18,95%CI=0.09-0.33; AOR=0.21,95%CI=0.10-0.45; AOR=0.23,95%CI=0.15-0.34); rs12628403的CC基因型及C等位基因均能显著降低HCC的发病风险(AOR=0.16,95%CI=0.09-0.29; AOR=0.36,95%CI=0.26-0.50)。(2)按照性别分层：在男性中,与健康对照组比较,rs2267401 TG基因型显著降低HBV相关HCC的发病风险(AOR=0.63,95%CI=0.47-0.85)。与肝炎后肝硬化组相比,rs2267401的GG基因型及G等位基因能显著增加HCC的发病风险(AOR=1.93,95%CI=1.31-2.86; AOR=1.71,95%CI=1.35-2.17)。以乙肝表面抗原自然清除者为参照,rs2267401的TG基因型能显著降低HCC的发病风险(AOR=0.32, 95%CI=0.17-0.63); rs5750717的AG, GG基因型及G等位基因均能显著降低HCC的发病风险(AOR=0.19,95%CI=0.10-0.38; AOR=0.21,95%CI=0.09-0.49; AOR=0.23, 95%CI=0.15-0.36); rs12628403的CC基因型及C等位基因能显著降低HCC的发病风险(AOR=0.17,95%CI=0.09-0.34; AOR=0.37,95%CI=0.26-0.53)。在女性中,以健康对照比较, rs2267401的G等位基因能显著增加HCC的发病风险(AOR=1.45,95%CI=1.04-2.04)。与HBV感染的非HCC组相比,rs2267401的TG基因型及G等位基因均能显著增加HBV感染后HCC的发病风险(AOR=1.72, 95%CI=1.06-2.80; AOR=1.33,95%CI= 1.01-1.74).以乙肝表面抗原自然清除者为参照, rs5750717的AG基因型及G等位基因均能显著降低HCC的发病风险(AOR=0.10,95%CI=0.01-0.65; AOR=0.20,95%CI=0.07-0.55); rs12628403的CC基因型及C等位基因能显著降低HCC的发病风险(AOR=0.14,95%CI=0.03-0.65; AOR=0.34,95%CI=0.17-0.69).(3)以HBV基因型分层：利用性别和年龄校正后,rs5750717 GG基因型显著降低基因型B HBV感染的非HCC患者发展成HCC的风险(AOR=0.10,95%CI=0.01-0.77)。利用性别和年龄校正后,rs5750717 AG基因型能够显著降低基因型C病毒感染的非HCC患者发展成HCC的风险(AOR=0.45,95%CI=0.28-0.72)。2.APOBECs多态性与乙肝病毒突变之间的关系(1)在基因型C的感染者中,rs2267401 TG基因型能显著增加C1653T的突变频率。在基因型B的感染者中,rs2267401 GG突变基因型能显著增加G2946A的突变频率,同时rs2267401 TG基因型及G等位基因型能显著降低A1846T与G1896A的突变频率。(2)对rs5750717各基因型进行分析之后发现,在基因型C的感染者中,rs5750717 AG基因型能显著降低G1764A和G1896A的突变频率,并能显著降低C1799G的突变频率。rs5750717 GG基因型和G等位基因型能显著增加T1674G,A1727T和C2875A的突变频率,同时降低A1762T/G1764A和C1913A的突变频率。(3)对rS12628403各基因型进行分析之后发现,在基因型C的感染者中,rs12628403的各突变基因型能显著增加G1899A, C1913A, C2964A, A3120G的突变频率。在基因型B的感染者中,rs12628403的各突变基因型能显著增加preS deletion, A1846T, G1896A, C2875A, C2931T的突变频率。3-APOBECs多态性与乙肝病毒突变在LC及HCC的发生发展过程中的交互作用(1)rs2267401与病毒突变在LC及HCC中的交互作用：在B亚型中,rs2267401的显性模型(TG+GG)和G1896A在非肝硬化HBV感染者进展为LC的过程中存在显著的协同性交互作用。在C亚型中,rs2267401的TG基因型和preS deletion在C型感染者进展为HCC的过程中存在显著的协同性交互作用。此外,rs2267401的显性模型(TG+GG)与preS1 start codon mutation在HBV感染者进展为HCC的过程中也存在显著的协同性交互作用。rs2267401的TG基因型和T1674CG在非肝硬化HBV感染者进展为LC的过程中存在显著的协同性交互作用。(2)rs5750717与病毒突变在LC及HCC中的交互作用：在B亚型中,rs5750717的显性模型(AG+GG)和G1719T及T1727G在H13V感染者进展为HCC的过程中均存在显著的协同性交互作用。rs5750717的显性模型(AG+GG)和G1896A在非肝硬化HBV感染者进展为LC的过程中存在显著的协同性交互作用。而rs5750717的显性模型(AG+GG)和T3054A在非肝硬化HBV感染者进展为LC的过程中存在显著的拮抗性交互作用。在C亚型中,rs5750717的显性模型(AG+GG)和C1673T在HBV感染者进展为HCC的过程中存在显著的拮抗性交互作用。rs5750717的显性模型(AG+GG)和T1674CG及G1719T在HBV感染者进展为HCC的过程中均存在显著的协同性交互作用。rs5750717的AG基因型和preS2 start codon mutation在HBV感染者进展为HCC的过程中存在显著的协同性交互作用。rs5750717的AG基因型和C1653T在非肝硬化HBV感染者进展为LC的过程中存在显著的协同性交互作用。rs5750717的显性模型(AG+GG)和A1726C及A1727T在非肝硬化HBV感染者进展为LC的过程中均存在显著的拮抗性交互作用。(3)rs12628403与病毒突变在LC及HCC中的交互作用：在B亚型中,rs12628403的显性模型(AC+CC)和G1652A及T1673C在HBV感染者进展为HCC的过程中均存在显著的拮抗性交互作用。此外,rs12628403的AC基因型和G1899A在HBV感染者进展为HCC的过程中存在显著的协同性交互作用。rs12628403的显性模型(AC+CC)和T53C在HBV感染者进展为HCC的过程中也存在显著的协同性交互作用。在C亚型中,rs12628403的显性模型(AC+CC)和G1896A及T53C在HBV感染者进展为HCC的过程中均存在显著的协同性交互作用。rs12628403的AC基因型和C1653T在非肝硬化HBV感染者进展为LC的过程中存在显著的拮抗性交互作用。rs12628403的显性模型(AC+CC)和C1766T在非肝硬化HBV感染者进展为LC的过程中存在显著的协同性交互作用。rs12628403的显性模型(AC+CC)和T2857C在非肝硬化HBV感染者进展为LC的过程中存在显著的拮抗性交互作用。结论：1. rs2267401 TG基因型能显著降低健康人群中HBV相关HCC的发病风险,而GG基因型及G等位基因均能显著升高健康人群中HBV相关HCC的发病风险；rs5750717的G等位基因能显著降低非肝癌HBV感染患者发生HCC的风险；rs2267401的TG、GG及G等位基因均能显著增加肝硬化患者发生HCC的风险；rs2267401的TG基因型、rs5750717的AG、GG及G等位基因、rs12628403的CC基因型及C等位基因均能显著降低乙肝表面抗原自然清楚者发生HCC的风险。2.在基因型B的感染者中,rs5750717 GG基因型能够显著降低HCC的发生风险。在基因型C的感染者中,rs5750717 AG基因型能够显著降低HCC的发生风险。3.APOBECs多态性能够影响多个HCC相关的乙肝病毒突变频率,二者在HCC的发生发展中存在着交互作用。4.APOBECs多态性还能够影响多个LC相关的乙肝病毒突变频率,二者在LC的发生发展中同样存在着交互作用。