【摘 要】
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目的:黑色素瘤是导致皮肤肿瘤死亡的最主要原因,而肿瘤干细胞的存在是引起肿瘤形成、耐药、复发与转移的决定性因素之一。DAB2IP是Ras-GTP酶激活蛋白家族成员之一,在多种癌症中发挥抑癌作用,但DAB2IP在黑色素瘤干细胞中的具体机制不明。因此,本研究目的是阐明DAB2IP在黑色素瘤干细胞的表达及其调控机制。方法:我们应用三维软纤维蛋白基质进行黑色素瘤细胞三维培养,分离富集B16-F10和A375
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目的:黑色素瘤是导致皮肤肿瘤死亡的最主要原因,而肿瘤干细胞的存在是引起肿瘤形成、耐药、复发与转移的决定性因素之一。DAB2IP是Ras-GTP酶激活蛋白家族成员之一,在多种癌症中发挥抑癌作用,但DAB2IP在黑色素瘤干细胞中的具体机制不明。因此,本研究目的是阐明DAB2IP在黑色素瘤干细胞的表达及其调控机制。方法:我们应用三维软纤维蛋白基质进行黑色素瘤细胞三维培养,分离富集B16-F10和A375黑色素瘤干细胞。Real-time PCR、Western Blot检测DAB2IP及细胞表面整合素的表达情况,通过敲减和过表达技术研究DAB2IP与整合素的相互调控关系,并证明与干性基因Sox-2的关系,细胞侵袭与迁移实验分析DAB2IP对黑色素瘤细胞转移能力的影响。结果:和二维培养（2D）相比,三维培养（3D）的鼠源与人源黑色素瘤细胞连续培养5天后,可形成球形克隆,并高表达肿瘤干细胞标志物。同时,3D细胞中DAB2IP的mRNA和蛋白表达水平均明显下调,而抑制DAB2IP表达可促进球形克隆的形成及细胞侵袭迁移,过表达DAB2IP则抑制球形克隆的形成与细胞侵袭迁移。于是我们检测细胞编码整合素的表达情况,结果显示整合素β3（ITGB3）表达在3D细胞中明显上升,而如ITGAV/ITGB1/ITGB5表达则无明显改变。接着,我们利用小干扰RNA（siRNA）将DAB2IP的转录和蛋白质表达水平抑制后,ITGB3和干性基因Sox-2的表达明显上升,Akt磷酸化水平升高。相反,利用ITGB3的siRNA抑制其转录和蛋白表达水平后,DAB2IP表达升高而Sox-2表达下降,Akt磷酸化水平下降,最后转染DAB2IP过表达质粒后,ITGB3、Sox-2和磷酸化Akt的蛋白表达也被抑制,以上结果说明ITGB3和DAB2IP可能存在相互调控关系。结论:在黑色素瘤干细胞中,DAB2IP表达的下调甚至缺失可通过ITGB3调控,促进Akt磷酸化和Sox-2的表达,进而增强黑色素瘤细胞的侵袭与迁移能力。
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