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糖尿病目前被认为是由于胰岛素在体内的绝对或相对不足而引起的以血糖升高为主要临床表征的一种全身性代谢紊乱疾病。胰岛素分泌及其调控在机体葡萄糖代谢和稳态平衡中担负极为重要的作用。尽管糖尿病的发病在临床和基础科学得到了广泛和深入的研究，但其发病分子机理包括胰岛细胞胰岛素的分泌异常和失控等方面仍未得到全面的了解，有待进一步阐明。 我们实验室的前期工作发现钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶（calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase，CASK）可能受胰岛素信号通路调节。CASK属于膜相关鸟苷酸激酶MAGUK家族，在进化上是非常保守的多结构域脚手架蛋白。它通过不同结构域，可以在不同的区域与不同的蛋白相互作用结合，形成特定的复合物执行特定的生物学功能，尤其在调控神经突触的形成、突触蛋白的正确运输和靶向及基因表达方面起到了非常重要的作用。虽然CASK在神经系统中的功能已经有了广泛的研究，但是它在其他系统中的作用还知之甚少。 本课题利用免疫荧光、电镜和全内角反射荧光显微镜技术(TIRFM)等技术手段，结合原代细胞培养和动物模型，从整体动物、细胞和分子等三个层面上系统性地研究了CASK在外周系统胰岛中的作用及其作用机制。我们的研究结果发现，CASK在胰岛细胞株和胰岛β-细胞中有较的高表达;CASK下调表达可显著抑制原代胰岛细胞和胰岛细胞株的胰岛素分泌，这种抑制效应可以被外源性CASK所逆转(rescue);葡萄糖刺激可促进CASK细胞膜定位以及其出核过程;改变CASK的膜定位及其假性激酶结构域特殊氨基酸可调控胰岛素分泌作用;分子机制研究证实CASK是通过影响胰岛素囊泡的锚定和释放过程影响了胰岛素的分泌;我们还发现CASK下调可抑制葡萄糖刺激引起的细胞钙内流的过程。此外，利用我们建立的β细胞特异性的CASK转基因小鼠和引进的基因敲除小鼠，对CASK在体内(in vivo)功能进行了初步的探索，研究发现β细胞特异的CASK基因敲除小鼠则生长缓慢，胰岛素分泌水平降低，胰岛受葡萄糖刺激后的钙内流也受到了影响，进一步我们还检查了糖尿病小鼠（ob/ob小鼠）中CASK的表达，发现CASK异常高表达，而且其定位发生异常，这些结果进一步提示CASK在整体上对胰岛素分泌调控的重要性。 综上所述，前人的研究结果以及我们课题组前期的研究发现，可以证实CASK可能是胰岛素分泌调控通路中一个重要的调节因子，我们推测CASK可能是通过对细胞钙内流以及胰岛素分泌关键调控复合物(Munc18a-Mint-1)的功能影响，参与调控胰岛素囊泡的锚定及分泌等过程。