miRNA-27a在乳腺癌细胞转移中发挥的作用及其具体分子调控机制

• 作 者: 江国斌
• 机 构: 温州医科大学
• 出 处: 温州医科大学
• 发表日期: 2019年1期
• 关键词: 乳腺癌

Micro-RNA（也称为miRNA）是长度为20-25bp的非蛋白质编码RNA，其主要是通过抑制其靶基因的mRNA降解，导致翻译效率的变化，从而起到调控基因表达的作用。
　　越来越多的研究数据表明，许多miRNA在乳腺癌中异常高表达，并对乳腺癌的发生和发展，包括乳腺癌转移过程都发挥着不可忽视的作用。在我们的研究中，我们发现与相对应的癌旁组织相比，乳腺癌组织中miR-27a水平显著增加。在前期的研究中，miR-27a被鉴定为致癌基因，在多种人类癌症类型中异常表达，包括乳腺癌。然而，miR-27a在乳腺癌中的具体功能和潜在机制仍然知之甚少。
　　我们首先评估了乳腺癌组织和多个乳腺癌细胞系中miR-27a的水平。发现miR-27a不仅在乳腺癌组织中显著增加，而且在乳腺癌细胞中随着恶性程度的增加而上调。为了研究miR-27a的作用，我们将miR-27a模拟物转染到MDA-MB-231和SKBR3乳腺癌细胞中，促使miR-27a过表达。我们观察到过表达了miR-27a的细胞增强了细胞迁移能力。在乳腺癌中敲除miR-27a有效地抑制细胞的迁移。同时，我们发现抑制miR-27a引起了上皮-间质的转化相关转录因子，如Snail和ZEB1，表达受到严重抑制。同时，促进肿瘤细胞转移的间充质标志物，N-钙粘蛋白和波形蛋白减少，而阻碍细胞迁移的E-钙粘蛋白增加。这些表明miR-27a可能促进人乳腺癌细胞迁移。而这种促进作用主要是通过miR-27a对上皮-间质的转化过程的影响而产生的。
　　我们进一步探讨miR-27a影响癌细胞转移的分子机制。我们首次确认FBXW7在人乳腺癌细胞中是miR-27a的下游靶基因。并通过调控荧光素酶表达的方式，证明了miR-27a与FBXW7的3-UTR序列上的结合位点。FBXW7作为一种E3泛素连接酶，已有报道其与乳腺癌患者的存活率存在着正向关系。我们发现在过度表达的FBXW7乳腺癌细胞系中，Snail和ZEB1以及间充质标记物，N-钙粘蛋白和波形蛋白，表达均受到抑制。在乳腺癌细胞系中过表达FBXW7完全可以逆转过表达miR-27a产生的影响。这些结果提示我们FBXW7的过表达可以有效地抑制乳腺癌细胞上皮-间质转化的过程，抑制迁移的活性。
　　总结来说，本课题结果表明miR-27a在促进乳腺癌转移中具有重要作用。而这种促进作用是依赖于miR-27a对FBXW7基因在翻译水平的抑制调控。miR-27a能够显著抑制FBXW7表达，促进乳腺癌上皮-间质的转化这一发现为miR-27a在乳腺癌治疗中的潜在应用提供了一种可能性。