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研究目的1.探讨肝转移瘤IVIM-DWI各参数测量的可重复性及临床应用可行性,比较肝转移瘤活性区与正常肝实质各参数值的差异,比较不同治疗反应组肝转移瘤活性区各参数的差异,以及使用DWI扩散参数预测治疗反应的诊断效能。2.研究低剂量CT灌注成像在肝转移瘤应用的可行性、可靠性,评估辐射剂量,比较迭代重建算法与滤波反投影重建算法对临床患者的图像质量及CT灌注参数测量结果的影响,比较肝转移瘤活性区与正常肝实质区各CT灌注参数的差别,比较不同治疗反应组肝转移瘤活性区各CT灌注参数的差别以及使用CT灌注参数预测治疗反应的诊断效能。3.探讨肝转移灶活性区DWI扩散参数与CT灌注参数各参数之间的相关性,利用受试者操作特征（ROC）曲线比较各参数诊断治疗反应的效能及确定最佳界值（cutoff）,最后探讨联合多参数指标对判断肝转移瘤治疗疗效的诊断价值。材料方法对24例确诊原发肿瘤合并肝转移瘤的初治患者于治疗前两周内行IVIM-DWI（20例）和（或）CT灌注成像（24例）。病例纳入标准为:a经病理或实验室指标、影像及临床资料综合诊断为肝转移瘤;b特定治疗方案的初治患者;c同意参加并完成本项研究。排除标准为:有MRI或CT检查禁忌症。原发肿瘤的病例构成包括:肺癌11例、鼻咽癌例7例、消化道癌3例、鼻窦癌1例、促纤维增生小圆细胞肿瘤1例、腮腺黑色素瘤1例。7例初次检查后失访,17例传统化疗或靶向治疗后1或2周期后行常规CT和（或）常规MRI复查随访。纳入病例中多发肝转移患者最多选取3个靶病灶进行分析,入选病灶要求直径大于10mm,肿瘤活性实质区大于坏死区。根据随访结果分为治疗反应阳性组和治疗反应阴性组。DWI扩散参数研究共有20例25人次51个病灶纳入研究,其中随访病例为15例37个病灶（阳性组n=18,阴性组n=19）。CT灌注参数研究共有24例30人次56个病灶纳入研究,其中随访病例为17例39个病灶（阳性组n=20,阴性组n=19）。IVIM-DWI在1.5TMR进行,使用16通道体部表面线圈。采用呼吸触发采集模式的单次激发自旋回波平面成像（SS-SE-EPI）,联合预饱和反转恢复（SPIR）脂肪抑制技术和敏感性编码并行采集技术,进行12个b值（分别为0,10,20,30,40,50,75,100,150,300,500,800 s/mm2）的轴位成像。DWI 成像在增强扫描序列之前完成。扫描参数:重复时间（TR）1190 ms,回波时间（TE）64 ms,视野（FOV）350 mm?00 mm,矩阵 124?00,激励次数（NSA）2,层厚6.0 mm,层间距1.0 mm。其它常规的扫描序列包括定位相、轴位、冠状位精准频率反转恢复（spectral presaturation attenuated inversion recovery,SPAIR）脂肪抑制T2WI序列、轴位T1WI同、反相位。在图像后处理工作站（Extended Workspace,Philips Healthcare）上利用商业软件（PRIDE DWI Tool,v.1.5,Philips Healthcare）提取ADC和I VIM的扩散参数图。ADC值使用单指数模型拟合,IVIM各参数值（D、D*和f）使用双指数模型拟合。各扩散参数的测量使用Image J软件（National Institutes of Health,Bethesda,MD）完成。参数图的感兴趣（ROI）采用手工勾画,位置参考常规T2加权图像和DW图像。重复性测量间隔1个月以上时间。CT灌注成像在256层螺旋CT完成,采用120kv 40mA扫描条件,床固定、轴扫、最大覆盖范围方式扫描,原始数据分别采用迭代算法（idose4水平）和滤波反投影法重建两组数据进行重建。患者于CT扫描前1小时多次口服饮水,总量1 000-2000ml。扫描协议为:仰卧位、头先进、吸气后屏气扫描,40个扫描周期,1周期/s,准直宽度128?.625。对比剂注射协议:注射部位前臂（首选右前臂）;对比剂浓度,370tmgl/ml;注射总量:50ml对比剂+20ml生理盐水;注射流率5ml/s,对比剂注射6s后启动扫描。CT灌注图像数据处理在工作站（GE:AWD4.3）perfusion3分类中的liver tumor模块完成。选取默认阈值范围-200（空气）-120HU（骨）,选取主动脉为输入动脉,门静脉为输入静脉,手动设置ROI,大小约3-5像素,选取靶病灶层面执行计算。记录同一病例两组不同重建算法所得图像的正常肝实质、肿瘤靶病灶的CT值、噪声,并计算信噪比、对比噪声比。统计学处理使用SPSS软件（v.20.0;SPSS,Chicago,IL）,采用双侧检验,以p值小于0.05作为差异具有统计学意义。分别统计对IVIM-DWI和CT灌注成像的成功率,各参数测量的可重复性。两次测量的重复性检验采用Pearson相关分析（相关系数r在0-0.3之间认为是弱正相关,r在0.3-0.5之间为低度正相关,r在0.5-0.8之间为中度（显著）正相关,r在0.8-1之间为高度正相关）。采用配对样本的t检验,分别比较两种原始数据重建方法（迭代重建与滤波反投影）所得CT灌注图像的靶病灶与正常肝实质的图像信号、噪声、信噪比、对比噪声比。同样采用配对样本t检验,比较CT灌注扫描与三期增强扫描的辐射剂量差异。分别统计肝转移瘤的靶病灶与正常肝实质的DWI扩散参数（ADC、D、f、D*）和CT扩散参数（BF、BV、MTT、PS、HAF）的最大值、最小值、四分位值、均值,并做统计学比较,均值的比较采用两个配对样本的t检验。使用两个独立样本的t检验比较治疗反应不同的两组各DWI和CTP参数的差异是否具有统计学意义,分别以病灶为单位统计计算。使用受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve,ROC曲线）筛选并比较治疗前基线测量各个功能成像参数对化疗治疗反应预测的诊断效能,确定最佳分割界值以及联合多参数指标诊断试验的敏感性与特异性。采用“尤登指数”（Youden index）,即敏感性+特异性-1,该指数值的取最大值处就是最佳的界值。ROC曲线下面积（AUC）值在1.0和0.5之间。AUC越接近于1,说明诊断效果越好。AUC在0.5～0.7时有较低准确性,AUC在0.7～0.9时中等准确性,AUC在0.9以上时有较高准确性。AUC=0.5时,说明诊断方法完全不起作用,无诊断价值。AUC<0.5不符合真实情况。DWI扩散参数（ADC、D、f、D*）与 CT 灌注参数（BF、BV、MTT、PS、HAF）各参数间的相关性检验采用Pearson相关分析。该项研究经过医院临床试验伦理委员通过,所有患者签署了知情同意书。结果1.IVIM-DW采集所需时间约7-12分钟,所得图像全部符合诊断要求,成功率100%。正常肝实质D值测量具有高度可重复性（r=0.888,p<0.001）,正常肝实质ADC值测量具有中度可重复性（r=0.543,p=0.005）,正常肝实质f值测量可重复性较差（r=0.477,p=0.016）,而D*值测量不具有可重复性（r=0.134,p=0.522）。肝转移灶活性区ADC值测量具有中度可重复性（r=0.797,p<0.001）,D、f、D*值测量均具有中度可重复性（r=0.621,p=0.0015;r=0.604,p=0.001;r=0.545,p=0.005）。转移灶活性区ADC、D、f值的四分位数均小于正常肝实质,均值呈同样表现,且差异均具有统计学意义（ADC:92.6?0.3 vs.119.1?3.6?0-1 mm2/S p<0.001,D:83.8?0.5 vs.104.4?3.0?0-1 mm2/s p<0.001,f:8.2?.5 vs.19.2?.0 p<0.001）。转移灶活性区D*的均值大于正常肝实质,差异具有统计学意义（14437.4?181.1 vs.17007.3?633.0?0-1 mm2/s p=0.027）,但是转移灶活性区D*值1/4位数、中位数均小于正常肝实质,1/4位数位于可信区间之外,提示D*变异过大,测量结果不稳定。治疗反应阳性组转移灶活性区的ADC、D值均显著低于治疗反应阴性组转移灶活性区（ADC:81.5?3.9 vs.102.9?3.6?0m-?0-1 mm2/s p=0.033,D:66.2?9.7 vs.100.0?8.2?0-1 mm2/S p=0.001）,D*与f值两组间差异不具有统计学意义（D*:14673.5?891.4 vs.14444.0?320.7?0-1 mm2/s p=0.922,f:9.9?.6 vs.7.2?.9 p=0.151）。治疗反应阳性组内转移灶活性区的ADC、D、f值均明显低于正常肝组织（ADC:81.5?3.9 vs.125.2?5.7?0-1 mm2/S p<0.001,D:66.2?9.7 vs.117.18?7.6?0-1 mm2/s p<0.001,f:9.9?.6 vs.20.3?.1 p<0.001）,与总体上转移灶活性区与正常肝实质趋势一致。治疗反应阴性组内转移灶活性区与正常肝组织的ADC、D值差异均不具有统计学意义（p>0.05）。2.相同扫描条件下,迭代重建CT图像噪声比滤波反投影重建图像小（靶病灶:12.58?.21（HU）vs.19.4?.14（HU）p<0.001,正常肝实质:10.91?.78（HU）vs.17.49?.34（HU）p<0.001）,信噪比高（靶病灶:4.45?.75 vs.3.0?.96 p<0.001）,对比噪声比高（3.67?.95 vs.2.47?.39 p<0.001）,两组间的差异均具有统计学意义。120kv 40mA轴扫、床固定模式最大覆盖范围的扫描条件下,CTP辐射剂量低于自动毫安控制扫描模式下肝CT三期增强扫描的总剂量:剂量长度乘积（DLP）（863.8?.8 vs.970.6?94.6 mGy.cm,p=0.028）。两种原始图像数据重建方法获得的主动脉及门静脉时间-密度曲线相同。两组原始数据不同重建方法所得灌注图像计算的各CT灌注参数具有高度或中度一致性,其中转移灶活性区BF、BV、MTT及正常肝实质区HAF具有高度一致性,r值分别为0.889、0.841、0.861和0.82。活性区PS、HAF和正常肝实质区BF、BV、MTT、PS具有中度一致性,r值分别为0.759、0.547、0.768、0.752、0.706和0.508。各CT灌注参数测量具有中度或高度可重复性,其中转移灶活性区BF和正常肝实质区BF、BV具有高度一致性,r值分别为0.852、0.9和0.81。转移灶活性区BV、MTT、PS和正常肝实质区MTT、PS、HAF具有中度一致性,r值分别为0.786、0.735、0.798、0.763、0.552和0.704。转移灶活性区HAF一致性较弱,r值为0.443。肝转移活性区BV值较正常肝实质明显低（14.6?1.6 vs.19.8?6.7 ml/100g,p=0.018）。MTT值较正常肝实质明显低（9.3?.9 vs.12.5?8 s,p<0.001）。PS值较正常肝实质明显低（20.8?8 vs.40.9?8.5 ml/min/100g,p<0.001）。HAF值较正常肝实质明显高（0.48?.21 vs.0.18?.15,p<0.001）。肝转移活性区与正常肝实质BF值有较大交叉,且均值差异无统计学意义（143.2?07.2 vs.145.9?66.8 ml/min/100g,p=0.909）。治疗反应阳性组的肝转移活性区BF值明显低于治疗反应阴性组（77.95?1.7 vs.168.9?09.1 ml/min/100g,p=0.002）。阳性组的肝转移活性区BV值较阴性组明显低（6.9?.6vs.13.8?.5 ml/100g,p=0.001）。阳性组的肝转移活性区PS值较阴性组明显低（16.3?5.9 vs.29.2?1.6 ml/min/100g,p=0.042）。阳性组的肝转移活性区MTT较阴性组延长,但差异未出现统计学意义（11.3?.94 vs.7.5?.8 s,p=0.065）。两组间转移灶活性区HAF值无明显差异（0.41?.22 vs0.49?.21,p=0.203）。治疗反应阳性组内肝转移灶活性区与正常肝实质BV差异具有统计学意义（6.9?.6 vs.14.5?.4 ml/100g,p=0.005）,而治疗反应阴性组内两者间的差异则不具有统计学意义（13.8?.5 vs.16.1?.8 ml/100g,p=0.314）。两组内的肝转移灶活性区与正常肝实质MTT、PS、HAF的差异均具有统计学意义（阳性组MTT:11.3?.94 vs.15.9?.2 s p=0.024,PS:16.3?5.9 vs.38?1.4 ml/min/100g,p=0.002,HAF:0.41?.22 vs.0.19?.17 p=0.001;阴性组MTT:7.5?.8 vs.11.0?.0 s p=0.015,PS:29.2?1.6 vs.39.9?5.0 ml/min/100gp=0.046,HAF:0.49?.21 vs.0.15?.12 p<0.001）。两组内肝转移灶活性区与正常肝实质BF两者间的差异则均不具有统计学意义（阳性组:77.95?1.7 vs.113.7?43.3 ml/min/100g p=0.31,阴性组:168.9?09.1vs.141.6?09.3 ml/min/100g p=0.396）。3.在肝转移灶活性区,MRI扩散参数间:ADC与D具有显著正相关性（r=0.827,p<0.001）,f和D*两个扩散参数呈低度负相关（r=-0.329,p=0.018）,其它参数两两间不具有相关性（p>0.05）。MRI扩散参数与CT灌注参数间:ADC与BF具有微弱正相关（r=0.292,p=0.037）,与PS具有低度正相关（r=0.462,p=0.001）。D与BF具有低度正相关（r=0.312,p=0.026）,与BV具有低度正相关（r=0.307,p=0.028）,与PS具有中度正相关（r=0.501,p<0.001）。f和D*与CT扩散参数均无相关性（p>0.05）.CT灌注参数间:BV与BF呈中度正相关（r=0.749,p<0.001）,与PS呈轻度正相关（r=0.316,p=0.024）,与HAF呈微弱正相关（r=0.292,p=0.038）,与 MTT 无相关性（p>0.05）。BF 与 MTT 呈轻度负相关（r=-0.489,p<0.001）,与PS呈微弱正相关（r=0.278,p=0.048）,与HAF呈轻度正相关（r=0.404,p=0.003）。MTT与PS、HAF无相关性（p>0.05）。PS与HAF无相关性（p>0.05）。BV、BF、PS、D具有对肝转移瘤化疗反应预测价值（p<0.05）,其中BV、BF、D具有中等诊断价值,曲线下面积分别为0.8、0.763、0.795,PS具有较低诊断效能（AUC=0.697）。ADC、f、D*、HAF、MTT不具有诊断化疗反应的能力（p>0.05）。CT灌注参数BV、BF值越低对治疗的反应越好,反之越差;同样,扩散参数D值越低,治疗反应越好,反之越差。以Youden指数确定的各参数判断化疗反应效果的最佳阈值（cut-point）分别为:BV为8.15 ml/100g时,敏感性为70%,特异性为84.2%;D为71.44?01-mm2/s时,敏感性为94.7%,特异性为61.1%;BF为169.45 ml/min/100g 时,敏感性为40%,特异性为 100%;PS为 19.7 ml/min/100g 时,敏感性为65%,特异性为73.7%。以BV与D联合诊断,并联试验（即满足BV=8.15ml/100g 或D=71.44?0-1 mm2/s 之一时）灵敏度为98.4%,特异度为51.4%;串联试验（即同时满足BV=8.15ml/100g和D=71.44?0-1mm2/s时）灵敏度为66.3%,特异度为93.9%。以BV与BF联合诊断,并联试验（即满足BV=8.15 ml/100g或BF=169.45ml/min/100g之一时）灵敏度为82%,特异度为84.2%;串联试验（即同时满足BV=8.15 ml/100g和D=169.45时）灵敏度为28%,特异度为100%。以D与BF联合诊断,并联试验（即满足D=71.44?0-1 mm2/s或BF=169.45 ml/min/100g之一时）灵敏度为96.8%,特异度为61.1%;串联试验（即同时满足D=71.44?0-1 mm2/s 和BF=169.45 ml/min/100g时）灵敏度为37.9%,特异度为100%。以BV与BF先并联再与D串联联合诊断（即满足BV=8.15 ml/100g或BF=169.45 ml/min/100g 之一,同时满足D=71.4?0-1mm2/s时）灵敏度为77.7%,特异度为93.9%。结论1.呼吸触发模式的单次激发自旋回波平面成像（SS-SE-EPI）进行肝转移瘤患者IVIM-DWI能够保证临床检查成功,检查时间在可接受范围。转移灶活性区各扩散参数测量具有中度可重复性。治疗前测量的转移灶活性区ADC、D、和f值较正常肝实质区为低,治疗反应阳性组治疗前转移灶活性区ADC、D值较治疗反应阴性组明显低。D具有中等程度的预测治疗反应诊断效能。2.低剂量（低毫安）条件下的CT灌注扫描,能够获得满意的CT灌注曲线及灌注参数图。迭代重建算法能够提高图像质量,具有降低辐射剂量的潜力。治疗前肝转移瘤活性区的CT灌注参数BV、MTT、PS较正常肝实质区显著降低,HAF显著增高。治疗反应阳性组治疗前肝转移活性区CT灌注参数BV、BF、PS较阴性组明显低。BV、BF、PS对预测化疗反应疗效具有中度诊断效能。3.ADC与D呈明显的高度正相关;BF与BV呈中度正相关;MRI-DW参数ADC、D与CT灌注参数BV、BF、PS间具有相关性,但相关性较弱。联合多参数指标,有利于依据临床需求,提高预测化疗反应疗效的敏感性或特异性。