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天然免疫系统是机体抵抗病原体入侵的第一道防线，其中，Ⅰ型干扰素（typeⅠinterferon, IFN-Ⅰ）介导的抗病毒效应在天然免疫系统中发挥着至关重要的作用。病毒感染可诱导大多数类型的细胞分泌 IFN-Ⅰ，后者通过结合细胞表面特异性受体（IFN-α/β receptor, IFNAR）激活经典的贾纳斯激酶-信号转导和转录激活因子（Janus Kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信号通路，最终诱导上百种干扰素刺激基因（ISGs）的表达，直接发挥抗病毒作用。相反，病毒为了确保自身复制进化出多种拮抗机制，逃逸IFN-Ⅰ介导的抗病毒效应。Ⅰ型单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus type 1,HSV-1）是一种双链线性DNA病毒，在人群中感染普遍，且目前尚无有效疫苗和根治其潜伏感染的药物。大量研究表明，HSV-1能够进化出多种机制来逃逸宿主的抗病毒天然免疫。然而，目前关于HSV-1逃逸IFN-Ⅰ下游信号通路分子机制的研究尚不透彻。 本研究通过双荧光素酶报告基因检测系统筛选能明显抑制 IFN-β 激活的干扰素刺激应答元件（ISRE）活性的病毒蛋白，发现HSV-1编码的泛素特异性蛋白酶UL36USP具有显著的抑制效果。UL36USP是存在于HSV-1皮层蛋白UL36氨基端的去泛素化酶结构域，能够在病毒感染后剪切出来。本研究发现，外源表达的野生型UL36USP以及缺失去泛素化酶活性的C40A都能够明显抑制IFN-β激活的ISRE启动子的活性和ISG54、ISG56 的mRNA水平。进一步研究发现，UL36USP 通过特异性结合干扰素受体的亚单位IFNAR2，从而干扰酪氨酸激酶JAK1和TYK2的激活以及下游 STAT1、STAT2 的激活。免疫共沉淀实验发现，UL36USP 与 IFNAR2结合后，竞争抑制了JAK1和IFNAR2的结合，且阻断了IFNAR2对STAT1的招募。通过构建UL36USP稳定干扰细胞系，且利用野生型HSV-1和缺失去泛素化酶活性的重组病毒C40A HSV-1，在病毒感染情况下证实内源性的UL36USP同样能够与IFNAR2相互作用，阻断JAK1和IFNAR2的结合以及对下游STAT1的招募，且不依赖其去泛素化酶活性，而干扰UL36USP的表达则抑制效果明显减弱。这些结果表明，HSV-1 UL36USP通过靶向结合IFNAR2，干扰JAK1和IFNAR2的结合，从而拮抗IFN-Ⅰ介导的信号通路。