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目的： 吉西他滨是一种嘧啶类核苷类似物，通过干扰DNA的合成来发挥抑制肿瘤生长的效应，对多种实体瘤都有治疗作用。目前，吉西他滨在临床上是作为非小细胞型肺癌，乳腺癌和胰腺癌的一线用药，但肝脏和血液中存在的脱氧胞苷脱氨酶会使吉西他滨脱去4’-氨基而失活，导致吉西他滨体内的半衰期减短和生物利用度低。本文通过前药策略在吉西他滨糖环5’-OH连接一系列的磷酸酯长链，通过增加吉西他滨的脂溶性，提高其膜渗透率及口服生物利用度，在体内能够获得更加有效的抑制肿瘤生长的效用。 方法： 通过MTT实验方法，使用11种不同的人癌细胞株中，考察比较吉西他滨和前药的抑制癌细胞生长的作用，从多个前药中选择细胞毒作用最强的候选前药，以及筛选出对吉西他滨前药最为敏感的细胞株，模拟吉西他滨耐药的细胞株，考察化合物-3对耐药株的细胞增殖的抑制作用。建立和优化吉西他滨以及候选前药的定量分析方法，进一步考察候选前药的体外代谢稳定性，候选前药通过癌细胞膜的转运机制，细胞内浓度与其抑制癌细胞生长作用的相关性。体内实验部分，建立非小细胞型肺癌H460的异位移植模型，考察前药经口服给药后对小鼠肿瘤的抑制作用。 结果： 体外部分：5个吉西他滨的前药都能够明显抑制多种癌细胞的生长，其中非小细胞型肺癌细胞（H460，A549），胰腺癌细胞（Panc-1），前列腺癌细胞（PC-3，DU145）和结直肠癌细胞（HCT-116）对前药尤为敏感，化合物-3较其他前药能够更有效的抑制多种癌细胞的生长。化合物-3对上述6个癌细胞中的IC50值均小于1μM，接近吉西他滨的并远低于阳性前药LY2334737的IC50值。在模拟的吉西他滨耐药株中，吉西他滨的IC50值升高了44.5倍，而化合物-3的IC50值仅升高1.3倍。体外代谢结果表明，化合物-3在各种属的血浆中均稳定，且在人肝S9中没有明显的代谢，而化合物-3能够经碱性磷酸酯酶代谢生成活性产物吉西他滨。在4℃和37℃比较化合物-3进入癌细胞的差异，结果显示在4℃条件下进入细胞的量约为37℃的30％~40%，说明化合物-3可以通过被动扩散和摄取转运体摄取进入细胞。同等条件下，前药进入敏感细胞株的浓度高于不敏感株的浓度，癌细胞内的前药浓度与对各癌细胞生长的抑制率有着明显的相关性（R2=0.89）。口服配方筛选结构表明，1% CMC-Na含0.5%Tween80的混悬剂所获得的化合物-3和吉西他滨的血浆曝露量最高。使用此口服配方，化合物-3每周2次给药（40 mg/kg）能够明显抑制肿瘤的生长，2周后，肿瘤生长的抑制率为65.1%（与辅料对照组相比，p<0.01）。与之相比，每周2次腹腔注射80 mg/kg吉西他滨盐酸盐，2周后其肿瘤生长抑制率为61.1%（与辅料对照组对比，p<0.01）。 结论： 基于结构设计的前药能够显著抑制癌细胞的生长，最敏感的细胞株为非小细胞型肺癌（A549、H460），前列腺癌（DU-145、PC-3）结直肠癌细胞（HCT-116）。其中化合物-3为抑制强度最佳的前药，该化合物较母药对吉西他滨耐药肿瘤细胞株更加有效。化合物-3可以通过被动扩散和主动转运进入细胞，细胞内浓度与其癌细胞的生长抑制率相关。化合物-3在体外代谢体系中较稳定，和吉西他滨相比，口服生物利用度有较大的提高。药效结果表明，化合物-3具有口服抑制肿瘤生长的活性，药效优于高剂量腹腔注射吉西他滨盐酸盐。