降血脂药匹伐他汀钙的合成

• 作 者: 曹建军
• 机 构: 山西医科大学
• 出 处: 山西医科大学
• 发表日期: 2004年期
• 关键词: 降血脂药 匹伐他汀钙 化学合成 羟甲戊二酰辅酶 还原酶抑制剂 低密度胆固醇 甘油三酯

匹伐他汀钙是新一代羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，为新一代他汀类降血脂药。匹伐他汀钙既能降低胆固醇，又能降低甘油三酯，其作用远强于辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀等。口服2mg/d四周后降低胆固醇28％，低密度胆固醇降低38％，甘油三酯降低23％，高密度胆固醇升高4.2％，并可减少冠心病临床事件和降低冠心病死亡率。
本论文首先对匹伐他汀钙的合成工艺路线进行了设计，在综合考虑了工艺合成路线的难易程度和原料的可得性后，采用了消旋体拆分的方法，此路线以3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯与2-氨基-4'-氟二苯甲酮为原料，在酸性环境中环合成2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲酸甲酯，经过四氢铝锂还原、吡啶氯铬酸盐氧化得中间体2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛母环。母环与氰甲基膦酸二乙酯经缩合，二异丁基氢化铝还原，与乙酰乙酸乙酯缩合。在低温下，用甲氧基二乙基硼烷和硼氢化钠将羰基选择性还原，再将其水解为酸，用D(+)苄甲胺成盐拆分，再与氢氧化钠溶液转化为钠盐后，用钙离子转化为钙盐，即得目标产物匹伐他汀钙。
合成得到的最终产物经过元素分析，核磁共振，红外，质谱，热重分析，与拟合成的目标化合物匹伐他汀钙结构符合。
本文最后一部分进行了匹伐他汀钙原料及其异构体含量的测定研究。在含量测定中，用高效液相色谱法经方法学确证，包括线性关系、溶液稳定性试验、精密度试验、最小检出限试验等，建立了其含量测定方法。在异构体测定研究中，用α-酸性糖蛋白柱(150mm×4.0mm、5μm)为分离柱，柱温为25℃，以0.03 mol·L-1磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至6.5)-乙腈(90:10)为流动相，流速为1.0mL·min-1，检测波长为245nm，对匹伐他汀钙对映体进行分离并测定了异构体的限量。
本文的研究为最终研制成功匹伐他汀钙新一代他汀类降血脂药奠定了基础。