【摘 要】
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P-糖蛋白(p170,p-gp)是由MDR1(ABCB1)基因编码的细胞膜转运蛋白,能利用ATP能量将细胞内的底物泵出细胞外,在肿瘤细胞中,过表达p170蛋白能将许多抗肿瘤药物泵出细胞外,引起肿
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P-糖蛋白(p170,p-gp)是由MDR1(ABCB1)基因编码的细胞膜转运蛋白,能利用ATP能量将细胞内的底物泵出细胞外,在肿瘤细胞中,过表达p170蛋白能将许多抗肿瘤药物泵出细胞外,引起肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药。过表达p170蛋白,与肿瘤细胞原发和继发耐药密切相关。近来的研究表明,环氧合酶2(COX-2)的表达与p170蛋白的表达呈正相关;也就提示, COX-2的特异性抑制剂,也许能够抑制p170蛋白表达而增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性。塞来昔布是COX-2特异性抑制剂之一,已经广泛应用于临床,而且已经进入了临床治疗肿瘤的研究;但是,其与抗肿瘤药物联合治疗时所起到的作用和机制有待进一步阐明。本研究探讨了塞来昔布在p170介导的肿瘤耐药中的作用,首先应用流式细胞技术、高效液相色谱技术和平板克隆形成等实验手段,评价了肿瘤细胞对抗肿瘤药物的反应;结果显示,塞来昔布(50μM)能够显著增加MCF-7和JAR/VP16细胞分别对三苯氧胺和依托泊苷(VP-16)的敏感性,这种增敏作用是通过下调p170蛋白表达(而不影响其泵功能),增加抗肿瘤药物在肿瘤细胞中的蓄积实现的。进而,本研究又探讨了塞来昔布下调p170蛋白表达的机制,结果显示,塞来昔布下调p170蛋白表达的作用,是通过促进MDR1基因启动子区域CpG岛的高甲基化实现的,而与对COX-2酶活性抑制作用无关。本研究表明,塞来昔布是一个很有前景的增加抗肿瘤药物敏感性的药物;同时,本研究还阐明了MDR1基因表遗传学的改变与肿瘤细胞对药物敏感性之间的联系。
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