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NF-κB信号通路在炎症、肿瘤发生、发展中起着重要作用。许多肿瘤包括血液肿瘤和实体瘤中均发现NF-κB信号通路的持续激活。NF-κB信号通路激活可上调凋亡抑制蛋白Bcl-xL、XIAP、cIAP1、cIAP2和增殖相关蛋白cyclin D1等的表达从而促进肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡。由于NF-κB与肿瘤的密切关系，NF-κB抑制剂作为抗肿瘤候选药物的研究具有巨大潜力。本研究第一章针对NF-κB的信号传导以及NF-κB与肿瘤的关系进行了较为全面的阐述。
本研究第二章利用MTT法对植物和微生物来源的天然产物进行了体外抗肿瘤活性筛选，对有显著肿瘤细胞毒活性的化合物进行NF-κB抑制剂的筛选。从900多个天然产物中，发现了一系列具有显著体外抗肿瘤活性的化合物，在进一步采用双荧光素酶报告基因技术进行NF-κB抑制剂的筛选中，获得了具有NF-κB抑制活性的天然产物Trichothecin(TCN)和S78，在接下来的部分对这些化合物的作用机制进行了深入研究。
本研究第三章着重对活性显著的化合物TCN进行了抗肿瘤作用机制的深入研究。TCN属于单端孢酶烯族化合物，提取自民间植物用药美登木Maytenushookeri Loes.中分离得到的内生真菌Trichothecium roseum LZ93。在MTT法检测细胞毒活性实验中，选用了NF-κB信号途径持续激活的肿瘤细胞株，即HL-60、HepG2、A549和PANC-1细胞来检测TCN的肿瘤细胞毒活性，结果显示TCN对所选用的肿瘤细胞均具有明显增殖抑制作用。通过流式细胞术检测细胞凋亡和Western Blot检测凋亡相关蛋白表达，发现TCN剂量依赖性地引起前凋亡蛋白caspase的剪切活化和凋亡抑制性蛋白Bcl-2、survivin等的表达降低，从而诱导肿瘤细胞凋亡。NF-κB内源性靶基因表达水平的检测证明，TCN可抑制NF-κB内源性靶基因，如p65、cyclin D1、XIAP的表达。机制研究证明，TCN可抑制TNF-α诱导的HepG2细胞p65核转位。TCN通过调节IKKβ激酶的磷酸化，抑制其对底物IκBα和p65的磷酸化，从而抑制IκBα泛素化降解，使p65/p50二聚体阻滞在细胞核外，从而抑制NF-κB信号途径激活。通过RNA干扰IKKβ蛋白表达发现在细胞水平和蛋白水平IKKβ-siRNA均使TCN的诱导凋亡作用增强，进一步提示TCN对IKKβ磷酸化的抑制是通过作用于IKKβ上游蛋白复合物来实现的。采用A549肺癌细胞和永生化人正常支气管上皮细胞BEAS-2B检测TCN的选择性，结果显示TCN对A549具有选择性杀伤作用。TCN的NF-κB抑制活性、抗肿瘤活性和选择性，提示了TCN作为抗肿瘤候选化合物研究的潜力。此外，化合物S78对映-贝壳杉型二萜类化合物，提取自叶穗香茶菜I.phyllostachys。实验结果显示S78可明显抑制肿瘤细胞的增殖，促进细胞凋亡。采用SMMC-7721对其机制研究发现，S78不抑制IκBα磷酸化，但可抑制磷酸化IκBα的降解，提示S78可能作用于非经典的NF-κB信号途径。
本研究第四章对一系列Taxchinin A衍生物(ZQS系列衍生物)的抗肿瘤活性进行了初步评价。TaxchininA为具有11(15→1)-abeo-taxane骨架结构的紫杉烷类化合物，提取自中国红豆杉的枝叶，本身不具有抗肿瘤活性。本研究涉及的一系列Taxchinin A衍生物预期具有双重抗肿瘤活性，即该系列衍生物在TaxchininA母核上加入作用于不同靶点的两种抗肿瘤药物活性基团（具有干扰微管聚集活性的紫杉醇N-乙酰基-3-苯基异丝胺酸侧链和NF-κB抑制剂活性基团α，β-不饱和酮结构）。活性研究显示ZQS232、ZQS234等化合物对多种肿瘤细胞有明显细胞毒活性。进一步作用机制研究与预期相符，衍生物ZQS232、ZQS234具有干扰微管聚集和NF-κB抑制活性。构效关系分析显示，结构中含有α，β-不饱和酮结构的化合物与不含有该结构的化合物相比，前者具有明显的肿瘤细胞毒活性，而后者则无活性。C环上的α，β-不饱和酮结构是该类化合物的关键活性基团，A环C-13位的苯基异丝胺酸基团对活性也有明显影响，该位点的细微改变即可引起化合物活性的明显变化。本研究首次报道了具有紫杉烷母核结构的化合物具有抑制微管聚集和抑制NF-κB的双重活性，为天然来源的紫杉烷类化合物的药物研发提供了新的思路。