【摘 要】
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目的:探讨益气温阳活血利水法代表方心阳片在防治慢性心力衰竭中的作用,利用转录组学技术分析心阳片干预产生的差异基因与富集通路,结合网络药理学方法预测的结果,合并分析心阳片防治慢性心力衰竭的关键活性成分、重要靶点与分子机制。方法:1.采用主动脉缩窄术构建小鼠慢性心力衰竭模型,将40只C57雄性小鼠随机分为假手术组、TAC模型组、中药组（心阳片组）、阳性对照组（培哚普利组）,给予中药组心阳片灌胃,阳性对
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目的:探讨益气温阳活血利水法代表方心阳片在防治慢性心力衰竭中的作用,利用转录组学技术分析心阳片干预产生的差异基因与富集通路,结合网络药理学方法预测的结果,合并分析心阳片防治慢性心力衰竭的关键活性成分、重要靶点与分子机制。方法:1.采用主动脉缩窄术构建小鼠慢性心力衰竭模型,将40只C57雄性小鼠随机分为假手术组、TAC模型组、中药组（心阳片组）、阳性对照组（培哚普利组）,给予中药组心阳片灌胃,阳性对照组培哚普利灌胃,其余组给予生理盐水灌胃,给药8周后对小鼠行心脏彩超检测,利用HE、Masson、天狼星红、WGA染色判断心脏病理改变程度。2.提取假手术组、TAC模型组、心阳片组小鼠心脏RNA行转录组测序,对各组基因行定量分析,通过差异分析获取假手术组-TAC模型组、TAC模型组-心阳片组组间差异基因,并对其行GO功能注释及KEGG富集分析。3.通过心阳片成分质谱检测、TCMSP网站筛选以及文献检索补充心阳片组成药物的潜在有效成分,利用靶点预测平台Swiss Target Prediction预测成分的作用靶点。通过Venny 2.1.0软件筛选出网络药理学预测与转录组测序的交集靶点,利用STRING平台构建交集靶点PPI蛋白互作网络,利用Cytoscape软件分析药物、成分、交集靶点、KEGG信号通路间的的网络拓扑属性,以获得关键靶点、核心成分及重要信号通路,使用实时荧光定量PCR验证获得的关键靶点的表达情况。结果:1.与假手术组比较,模型组小鼠心脏左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）、左室收缩分数（left ventricular fractional shortening,LVFS）显著下降（P<0.01）,心脏/体重比值显著升高（P<0.01）,心脏胶原容积分数显著升高（P<0.05）。与模型组比较,心阳片组小鼠心脏左心室射血分数、左室收缩分数显著升高（P<0.01）,心脏/体重比值显著减小（P<0.01）,心脏胶原容积分数显著下降（P<0.05）。2.转录组测序分析证明,心阳片组与TAC模型组存在1275个差异基因。心阳片改善慢性心力衰竭的生物学过程主要富集在炎症反应、免疫反应、细胞因子分泌与调节、血液循环调节、心脏收缩、离子通道等生物学过程,与心力衰竭相关的KEGG信号通路富集在NOD样受体信号通路、细胞因子与细胞因子受体的相互作用、c GMP-PKG、脂肪酸代谢、肌细胞中的肾上腺素信号传导通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE、c AMP、细胞周期、p53、细胞凋亡、TNF、NF-κB等信号通路。3.心阳片中主要的有效成分有槲皮素、山奈酚、异鼠李素、常春藤皂苷元、熊竹素、去甲脱水淫羊藿黄素、β-谷甾醇、Hypolaetin、高车前素以及6-hydroxy-11,12-dimethoxy-2,2-dimethyl-1,8-dioxo-2,3,4,8-tetrahydro-1H-isochromeno[3,4-h]isoquinolin-2-ium;重要核心靶点为CDK1、ALOX5、PLK1、CCNB1、PDE5A、CCND1、TNF、CCNA2,发挥防治慢性心力衰竭作用的机制主要涉及细胞周期、细胞衰老、Fox O信号通路、PI3K-Akt信号通路、AMPK信号通路、P53信号通路。结论:1.益气温阳活血利水法代表方心阳片可通过恢复心功能、改善心肌纤维化与肥大从而减轻心脏重构,发挥防治慢性心力衰竭的作用。2.心阳片的核心有效成分为槲皮素、山奈酚、异鼠李素、常春藤皂苷元、熊竹素、去甲脱水淫羊藿黄素、β-谷甾醇、Hypolaetin、高车前素以及6-hydroxy-11,12-dimethoxy-2,2-dimethyl-1,8-dioxo-2,3,4,8-tetrahydro-1H-isochromeno[3,4-h]isoquinolin-2-ium,重要核心靶点为CDK1、ALOX5、PLK1、CCNB1、PDE5A、CCND1、TNF、CCNA2,主要作用于细胞周期、细胞衰老、Fox O信号通路、PI3K-Akt信号通路、AMPK信号通路、P53信号通路发挥治疗心力衰竭的作用。
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