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背景1939年,McAusland首先提出了在毛细血管扩张中使用泡沫硬化剂治疗,即通过摇晃装满鱼肝油酸钠的试剂瓶制成泡沫硬化剂,然后注射入扩张的毛细血管内。这是最早的泡沫硬化疗法的概念。经过70余年的发展,目前泡沫硬化疗法已经在治疗下肢静脉曲张、毛细血管扩张症和静脉畸形等方面已经广泛应用。除此之外,泡沫硬化剂还可以用于治疗蓝色橡皮-大疱性痣综合征(Blue RubberBleb Nevus Syndrome),手术后的淋巴囊肿和淋巴瘘、腮裂瘘、精索静脉曲张、卵巢及盆腔静脉曲张等疾病[2]。目前,临床应用较广的液体硬化剂主要有聚多卡醇(国内也叫聚桂醇)十四烷基硫酸钠(sodium totradeeyl sulfate, STS)和鱼肝油酸钠(sodium morrhuate,SM)等。其中,鱼肝油酸钠的应用历史最长。上个世纪30年代,英国的Higgins等[3]最早报告了使用鱼肝油酸钠作为硬化剂。经过80余年的发展,目前鱼肝油酸钠已经在血管瘤、下肢静脉曲张和内痔囊肿等疾病的治疗中广泛应用。虽然,鱼肝油酸钠已经广泛应用于临床,但国内外尚未见有关鱼肝油酸钠泡沫硬化剂的理化性质的研究。泡沫硬化剂的泡沫的理化性质与泡沫硬化剂的疗效息息相关。泡沫硬化剂的泡沫稳定性越好,泡沫直径均一性越好,其疗效也越好。所以针对鱼肝油酸钠泡沫硬化剂的理化性质的研究是十分必要的。目前,针对鱼肝油酸钠对血管的作用机制的研究都是利用液体硬化剂实现的,尚无利用鱼肝油酸钠泡沫硬化剂进行相关研究的文献报道。有必要利用鱼肝油酸钠泡沫硬化剂进行有关作用机制的研究。目的(1)按照不同的液气比制成鱼肝油酸钠泡沫硬化剂,通过检测其50%硬化剂从泡沫中析出的时间,确定泡沫稳定性最好的液气比： (2)利用不同浓度的鱼肝油酸钠注射液制成的泡沫硬化剂注射到兔的耳缘静脉然后取材切片观察其病理变化。为临床上采用鱼肝油酸钠泡沫硬化剂硬化治疗血管畸形提供理论指导。材料和方法利用不同浓度的鱼肝油酸钠注射液按不同的液气比制成泡沫硬化剂,然后记录50%的硬化剂析出的时间。对比在不同液气比下,不同浓度组的50%的硬化剂析出的时间,找出一个合适的液气比。(2)实验动物选用新西兰大白兔45只。体重2.35±0.21kg,随机分三组,1%鱼肝油酸钠注射组,3%鱼肝油酸钠注射组,5%鱼肝油酸钠注射组,每组15只。不同浓度的鱼肝油酸钠注射液利用5%浓度的鱼肝油酸钠注射液和生理盐水配制。然后利用不同浓度的鱼肝油酸钠注射液按预实验中确定的合适的液气比制成泡沫硬化剂,取0.2m1注射到新西兰兔的耳缘静脉,然后每个浓度组分别在注药后第1天、第3天、第5天、第7天和第15天各处死3只动物。从动物注入药物处的耳缘静脉取材。取出的血管标本做HE染色及免疫组织化学染色制成病理标本,然后观察其血管腔、血管壁及周围组织病理变化以及VEGF的表达情况,为临床应用提供理论依据。结果1.硬化剂析出时间对比通过测定不同浓度的鱼肝油酸钠注射液制成的泡沫硬化剂的50%的硬化剂析出的时间发现：三种浓度组均是在液气比为1：4时,析出时间最长,与按照其他液气比制成的泡沫硬化剂的50%析出时间对比,其差异有统计学意义(p<0.05)。2.病理标本的光镜观察结果及其评分对比通过观察病理标本发现：鱼肝油酸钠泡沫硬化剂注射到兔的耳缘静脉后,产生一种急性炎症反应,3组血管内皮细胞损伤从第1天开始,随着时间的推移逐渐加重,在第5天血管内皮细胞损伤最重,以后损伤逐渐减轻。3组的血管栓塞程度也是从第1天开始随着时间的推移逐渐加重,在第5天血管栓塞程度最重。随着时间的推移,1%浓度组血管栓塞逐渐减轻,而3%浓度组与5%浓度组栓塞程度仍较重。1%浓度组是从第3天出现血栓机化的情况,随着时间慢慢加重,在第15天达到顶峰。而3%和5%浓度组则是从第1天开始出现血栓机化的情况,在第15天达到顶峰。观察血管周围组织的炎症情况显示为：血管周围组织的炎症情况都是从第1天开始增加,到第5天后,达到顶峰,然后下降。而对比3组的血管周围组织炎症情况则发现：3%浓度组的血管周围组织的炎症情况要弱于5%浓度组,而1%浓度组的血管周围组织的炎症情况要弱于3%浓度组。其VEGF的表达情况对比也说明了这一点。对比病理标本评分,通过统计分析发现：3%浓度组和5%浓度组的血管栓塞程度以及血管内皮损伤情况在同一时间点的评分均高于1%浓度组,其差异有统计学意义(p<0.05),而对比3%浓度组与5%浓度组在同一时间点的血管栓塞程度以及血管内皮损伤情况,其差异无统计学意义。在第1天,第3天,第5天以及第7天,3%浓度组和5%浓度组的血栓机化情况评分在同一时间点的评分均高于1%浓度组,其差异有统计学意义(p<0.05)。而在第15天,对比3组在同一时间点的血栓机化情况评分,其差异无统计学意义。结论一、1%,3%,5%三种浓度的鱼肝油酸钠注射液制成的泡沫硬化剂的泡沫稳定性均是在液气比1：4时最好。二、鱼肝油酸钠泡沫硬化剂注射到兔的耳缘静脉中后,产生一种急性炎症反应,且病理变化过程与液体硬化剂较为相似。三、3%浓度组与5%浓度组的血管病理损伤以及血管栓塞效果以及血栓机化情况在不同时间点上类似,且此两组血管内皮细胞损伤、血管栓塞效果以及血栓机化情况都要强于1%浓度组。3%浓度组的血管周围组织炎症情况都要弱于5%浓度组,而1%浓度组的炎症情况要弱于3%浓度组。血管周围组织VGEF的表达情况与大体病理观察一致。