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乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，70％-80%的乳腺癌是激素依赖性的。体内雌二醇(estrogen)浓度过高时，estrogen与相应受体(estrogen receptor，ER)结合，不断向下游传递信号，刺激乳腺细胞增殖，诱发癌变。临床上采用雌激素拮抗剂等内分泌疗法可以有效控制ER阳性乳腺癌的生长。然而，在临床上大约一半ER阳性的乳腺癌晚期患者可迅速对他莫西芬等抗雌激素药物产生耐药，主要原因归结为ER表达的下调或缺失，以及ER与其它生长因子途径存在着交互作用等，最终导致乳腺癌细胞可不依赖于ER表达情况而生长增殖。但是到目前为止，有关在乳腺癌抗雌激素治疗过程中ER对雌激素敏感性降低的病理机制还知之甚少，极大地限制和降低了抗雌激素治疗在乳腺癌特别是晚期乳腺癌患者中的疗效。我们的前期研究结果显示在乳腺癌标本和组织中，δEF1和ER-α表达负相关，Ref.提示δEF1和estrogen/ER之间存在调控关系。
为了初步证实δEF1在estrogen/ER cascade中的作用，我们首先用雌二醇处理乳腺癌MCF-7细胞，结果显示雌二醇可以剂量依赖性及时间依赖性方式上调δEF1表达；反之，用RNAi干扰ER-α表达后雌二醇对δE目的上调作用明显减弱，用ER-α特异性拮抗剂ICI182，780处理MCF-7细胞具有相同的效果，说明雌二醇对δEF1调控作用为ER-α依赖性。我们还证实了PKA和NF-κB信号通路能够介导雌激素对δEF1表达的诱导作用。进而，将δEF1表达质粒转染至MCF-7细胞，24小时后ER-α在mRNA表达水平下降近80%，Western结果同样证实δEF1对ER-α表达具有抑制作用。我们进一步构建了不同长度截短的δEF1启动子-荧光素酶报告基因质粒，将它们与δEF1表达质粒共转染至MCF-7细胞中，通过分析荧光素酶活性的变化初步确定E2-box参与介导δEF1对ER-α启动子的转录抑制作用。E2-box定点诱变和定量染色质免疫共沉淀(Q-CHIP)进一步证实δEF1通过结合ER-α启动子上E-box位点实现对ER-α转录的抑制作用。更为重要的是，我们应用免疫组化法检测了40例乳腺癌临床组织标本，发现δEF1与ER-α的表达呈显著的负相关。最后，我们检测了δEF1对ER-α的抑制是否会影响MCF-7细胞对他莫西芬的敏感性。Tamoxifen是一种临床上常见的治疗阳性乳腺癌的药物，已知tamoxifen能通过ER-α抑制MCF-7细胞的增值，而上述实验证实δEF1抑制ER-α表达，因此在δEF1过表达的MCF-7细胞中用tamoxifen刺激MCF-7细胞，就减弱了tamoxifen的抑制细胞增殖的作用。细胞增殖实验也表明δEF1确实能减弱tamoxifen对MCF-7细胞增殖的抑制作用从而使得MCF-7细胞对tamoxifen不再敏感。
综上，通过本研究初步确定了δEF1与雌激素及其受体途径发生交互作用的分子机制和信号转导途径等，并通过体内实验揭示δEF1调节乳腺癌抗雌激素治疗敏感性的功能。