【摘 要】
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目的:精神分裂症(SCZ)是一种多病因、异质性的严重精神疾病。既往精神分裂症发病机制学说众多,但多仅解释其发病的某些方面,亟待明确潜在的新机制。课题组前期发现,精神分裂症患者伴有肠道微生物组紊乱。更为重要的是,我们发现移植精神分裂症患者粪便的无菌小鼠表现出与该疾病相关的行为变化。“微生物-肠-脑”轴代谢分析显示,人源化精神分裂症小鼠主要伴海马中谷氨酸-谷氨酰胺-γ-氨基丁酸代谢通路的异常。鉴于多脑
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目的:精神分裂症(SCZ)是一种多病因、异质性的严重精神疾病。既往精神分裂症发病机制学说众多,但多仅解释其发病的某些方面,亟待明确潜在的新机制。课题组前期发现,精神分裂症患者伴有肠道微生物组紊乱。更为重要的是,我们发现移植精神分裂症患者粪便的无菌小鼠表现出与该疾病相关的行为变化。“微生物-肠-脑”轴代谢分析显示,人源化精神分裂症小鼠主要伴海马中谷氨酸-谷氨酰胺-γ-氨基丁酸代谢通路的异常。鉴于多脑区神经环路异常是精神分裂症的显著特征,故亟待进一步明确肠道微生物组紊乱如何影响其它重要脑区的代谢表征,从而更加全面认识肠道微生物紊乱在精神分裂症发病中的肠-脑代谢机制。方法:本研究中,以我们前期通过粪菌移植实验建立的人源化精神分裂症小鼠模型为载体,采用液相色谱-质谱联用(LC-MS)和气相色谱-质谱联用(GC-MS)两种优势互补的检测方法,全面解析人源化精神分裂症小鼠皮层、小脑和纹状体代谢表征;并对发现的差异代谢物进行功能注释、富集及生物信息学分析,以揭示人源化精神分裂症小鼠与人源化正常小鼠代谢途径的差异,为明确肠道微生物紊乱导致精神分裂症的潜在代谢机制奠定基础。结果:研究结果表明,人源化精神分裂症小鼠与人源化正常小鼠的皮层、小脑、纹状体的代谢表型存在显著差异。在皮层、小脑和纹状体中分别鉴定出149、137和197种差异代谢物。功能富集分析表明,人源化精神分裂症小鼠与人源化正常小鼠相比,其代谢紊乱主要集中于脂质、氨基酸和碳水化合物代谢。有趣的是,在三个脑区中皆发现甘油磷脂和脂肪酰的代谢紊乱是该人源化精神分裂症小鼠的主要特征;并且,在皮层、小脑和纹状体中发现了4种变化趋势相同的脂肪酰类代谢物。结论:本研究表明,该人源化精神分裂症小鼠主要伴大脑皮层、小脑和纹状体中甘油磷脂和脂肪酰的代谢异常,这为阐明肠道微生物组紊乱导致精神分裂症的代谢机制提供新的切入点,并为治疗提供了新的潜在靶点。
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