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本文从以下两部分进行了阐述。 第一部分: ER-K-rasG12D小鼠肺癌模型的构建和研究。 研究表明多种癌症的发生与K-RAS基因突变有关，在肺癌中K-RAS的突变高达25％。K-RAS突变体是否可以作为肺癌治疗的分子靶标，其在肺癌发生发展中又扮演着何种角色？目前我们对此知之甚少，因而构建一个可时空调控K-Ras突变体表达的小鼠模型能够帮助我们更好地研究肺癌发病的分子机理。为此，我们在LSL-K-rasG12D小鼠模型基础上，构建了一个可时空调控K-ras突变体表达的小鼠模型LSL-ER-K-rasG12D。该小鼠的ER-KrasG12D表达可被CRE诱导，而ER-K-rasG12D蛋白的激活可通过Tamoxifen来调控。小鼠胚胎成纤维细胞的研究结果表明Tamoxifen处理可以诱导ER-K-rasG12D突变体的激活，从而激活MAPK信号通路，并加速细胞周期的进展，最终可以促进细胞异常增殖，恶性转化以及侵袭和浸润。而Tamoxifen去除后，小鼠胚胎成纤维细胞增殖、恶性转化及侵袭能力可基本恢复到正常水平。动物体内研究也显示腹腔注射Tamoxifen可激活K-rasG12D并促进小鼠肺部肿瘤的早期发生，而Tamoxifen撤掉后大部分的肺部肿瘤会发生细胞凋亡。该工作在小鼠体内进一步阐明了K-ras突变体在肺癌发生展中的功能，为将来深入研究肺癌发病分子机理提供一个较为理想的研究体系，对新型肺癌小鼠模型的建立和发展具有重要意义。 第二部分:P53-V157D和PMS2-R20Q突变在家族性癌症易感综合症中的功能和机制研究。 家族性癌症易感综合症的主要特点是发病早，且呈现多发性原发癌现象。我们在研究中国肺腺癌人群突变谱的过程中，发现了一例22岁的年轻肺腺癌患者。家族史分析发现该家族中除一例病人罹患白血病，其余有七位成员均患有上皮来源的癌症，提示该家族中可能存在癌症易感综合症。通过测序分析发现该肺癌患者携带EGFR的体细胞突变及P53 V157D和PMS2 R20Q的种系突变。进一步对该患者的父母和姐姐进行基因组DNA的测序分析，发现其患结肠癌去世的父亲同样携带P53 V157D和PMS2 R20Q的种系突变，提示P53 V157D和PMS2 R20Q的种系突变可能是导致该患者及家庭成员易患癌症的原因。因此，接下来我们通过体内外一系列实验对P53V157D和PMS2 R20Q进行了相关的肿瘤生物学功能研究，并初步进行了机制探讨。结果表明P53 V157D和PMS2 R20Q突变可协同促进肺癌细胞的克隆形成能力;在紫外线照射条件下，P53 V157D和PMS2 R20Q突变可以诱发果蝇眼部肿瘤的发生;此外，我们还发现P53 V157D和PMS2 R20Q突变可以通过抑制“紫外线照射引起的细胞凋亡”来诱导肿瘤的产生。本课题发现P53 V157D和PMS2 R20Q突变是导致家族性癌症易感综合症主要原因，并通通过一系列实验阐明了P53 V157D和PMS2R20Q突变在肿瘤发生过程中的作用和机制，该结果拓展了我们对家族性癌症易感综合症的认识，对临床治疗具有一定的指导意义。