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背景目的:糖尿病已经成为影响人们生活质量、健康乃至生命的三大疾病之一,其发病机理主要是胰岛功能缺陷、胰岛素抵抗（Insulin resistance, IR）两方面的因素,但确切的发病机制仍然不明确。随着研究的深入,相继发现神经鞘磷脂（Sphingomyelin,SM）,及其前体神经酰胺,在IR患者体内有所堆积。SM是神经鞘磷脂合成酶（Sphingomyelin synthase, SMS）催化卵磷脂的磷酸胆碱转移到神经酰胺的羟基上生成的;SMS是SM从头合成途径中关键的合酶,有SMS1和SMS2两个亚型;其中SMS2是主要的合酶,被定位在细胞膜上。本研究以神经鞘磷脂合成酶2基因敲除(Sphingomyelin synthase 2 knockout,SMS2-/-)鼠为研究对象,探讨神经鞘磷脂合成酶2与糖尿病发生发展的关系。实验方法:选择雄性,3个月龄SMS2-/-小鼠为实验组;雄性,3月龄C57BL/6J （wild-type, WT）小鼠为对照组。两组小鼠高热量饲料喂养前后测体重、空腹血糖（Fasting plasma glucose,FPG）、空腹胰岛素（Fasting insulin,Fins）和糖耐量。高热量饲料喂养3个月后进行胰岛素释放试验（Insulin release test,IRT）和胰岛素耐量试验（Insulin tolerance test ,ITT）。计算胰岛素抵抗指数,线性回归分析。最终处死小鼠取附睾脂肪石蜡切片,经苏木精伊红染色显微成像后计算脂肪细胞表面积。实验结果:1.体重:SMS2-/-组始终轻于WT组;高热量饲料喂养时间越长,体重差异越大,第3个月SMS2-/-组显著性低于WT组[（30.95±1.7）g vs （34.45±2.5）g,p<0.05 ]。2. FPG:WT组高热量饲料喂养第2个月时FPG显著高于高热量饲料喂养前[（7.65±0.81） mmol·l-1 vs （6.06±0.55） mmol·l-1,p<0.05];SMS2-/-组第3个月时FPG显著高于高热量饲料喂养前[（6.87±1.44 ） mmol·l-1 vs （5.38±1.24） mmol·l-1,p<0.05]。3. Fins:高热量饲料喂养3个月后WT组Fins降低,而SMS2-/-组显著增高[（14.05±0.82） mu·l-1 vs （12.33±0.88） mu·l-1,p<0.01]。4.胰岛素抵抗评估指数（HOMA-IR）:WT组高热量饲料喂养第2个月HOMA-IR显著性高于高热量饲料喂养前[（4.11±0.50）vs（3.32±0.48）,p<0.05 ]。高热量饲料喂养第3个月SMS2-/-组HOMA-IR显著性高于高热量饲料喂养前[（4.26±0.72）vs（2.95±0.74）,p<0.05]。5.血浆SM:高热量饲料喂养3个月SMS2-/-组显著性低于WT[（3.87±0.45）mg·dl-1vs （4.26±0.44）mg·dl-1,p<0.05 ]。6. ITT:胰岛素负荷后单位时间内血糖的代谢清除率SMS2-/-组是WT组的1.31倍,SMS2-/-组外周组织胰岛素敏感性高。7.糖耐量:高热量饲料喂养前,两组小鼠的糖耐量均正常。高热量饲料喂养3个月后WT组糖负荷后2h时血糖显著高于空腹时[（2.22±0.17）mmol·l-1 vs （1.86±0.22）mmol·l-1, p<0.05 ],糖耐量受损;SMS2-/-组糖负荷30min血糖显著升高,2h时血糖恢复至空腹水平,糖耐量正常。8. IRT:WT组糖负荷1h内未出现显著性胰岛素分泌高峰,胰岛素分泌异常;SMS2-/-组糖负荷后15min时胰岛素分泌降低,30-60min平均增3.4%,说明后期胰岛素代偿性分泌增多。9.线性回归分析:由回归方程可知WT组和SMS2-/-组的血浆SM浓度都显著影响糖负荷后的早期血糖水平。10.脂肪细胞大小:附睾脂肪石蜡切片苏木精伊红染色,显微成像计算细胞表面积,SMS2-/-组显著性小于WT组[ （343.74±50.44）μm2vs（670.88±54.65）μm2,p<0.01]。结论:1. WT组小鼠:3个月高热量饲料喂养后,肥胖合并糖耐量受损,并且外周胰岛素敏感性降低。2. SMS2-/-组小鼠:3个月高热量饲料喂养后,体重轻,糖耐量正常,胰岛素分泌正常,胰岛素敏感性较高。综上所述,WT组小鼠进一步发展将是严重的2型糖尿病;SMS2-/-组小鼠的胰岛素对血糖调节仍然处于可控制范围。提示,SMS2基因缺失能够减缓糖尿病的进程。