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通道蛋白是一类非常重要的膜蛋白。离子通过通道蛋白进出细胞，实现细胞内外的物质交换，并且完成多种生理功能。很多通道蛋白都是重要的药物靶点。本文通过分子模拟的方法，对两种重要的通道蛋白（流感病毒质子通道M2和烟碱乙酰胆碱受体nAChR）与配体分子的相互作用，进行了理论研究。流感病毒脂双层膜上的质子通道M2，参与病毒的复制和感染过程，是金刚烷类抗流感药物的靶点。但是长期以来，这两种抑制剂抑制M2通道的分子机理并不清楚。而且由于抗药性突变的产生，这两种抑制剂都逐渐失去了效果。针对这两个问题，本文通过分子模拟的手段，研究了野生型M2蛋白和抗药性突变体与配体分子的相互作用，为设计新型的M2抑制剂提供了理论指导。第三章中，我们模拟了抑制剂-蛋白复合物的动力学性质并通过伞形采样方法模拟了抑制剂在M2蛋白不同位点的结合自由能。结果发现M2蛋白存在两个不同的药物结合位点，但是仅有通道中间的结合位点是热力学位点，能稳定的结合药物分子；通道表面的位点是动力学位点，药物分子结合和解离都很容易。抑制剂通过结合在通道中间，阻断通道的生理功能。在第四章中，我们模拟了几种抗药性突变体与抑制剂复合物的动力学性质以及结合自由能。重点阐明了突变导致的通道结构以及通道内水分子的结构的变化，并解释了这些结构上的变化如何改变了药物的结合自由能，并最终导致抗药性。烟碱乙酰胆碱受体（nicotinice acetylcholine receptor, nAChR）,是神经元上的阳离子通道，它们是一些神经系统疾病，比如阿尔兹海默症的药物靶点。虽然目前的研究工作设计了很多种胆碱受体的激动剂，但是绝大部分不能用做药物，主要原因有两点：第一，这些激动剂分子对不同亚型的胆碱受体的选择性差，因此具有较大的副作用；第二，胆碱受体长时间暴露在激动剂的环境中，会产生过敏化，导致通道关闭。胆碱受体的变构调控剂能避免上述两个问题，但是变构调控剂的设计较为困难。上述两个问题是目前胆碱受体研究的难点。在第六章中，我们模拟了激动剂分子JN403与不同亚型受体的相互作用，并计算了自由能，指出，长程静电相互作用以及范德华相互作用对激动剂选择性的重要性，初步解释了激动剂选择性的分子机制。另外我们还设计了一类新型的变构调控剂分子，通过试验测定了其生物活性，并通过分子模拟的手段，确定了这类变构调控剂在受体上的结合位点，推测了其发挥作用的分子机制。我们的模拟工作为两种通道蛋白的理性化药物设计提供了理论指导。