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脑卒中是一种复杂的多基因、多因素的疾病,由遗传和环境因素共同作用所致。近年来,青年脑卒中(18～44岁)的发病率呈逐年升高的趋势,受到广泛的关注,国内外学者为此进行了大量的流行病学调查和研究,确定了众多的危险因素(如高血压、吸烟、饮酒等),发现了常见的病因学特点,并证实了遗传因素的重要作用。但是,目前青年脑卒中的病因、发病机制以及遗传、环境因素所起的致病作用尚未完全明确。本研究旨在通过对青年脑卒中住院患者的临床病例回顾分析和病例对照研究两部分,进一步探讨青年脑卒中自身的危险因素、病因学特点及青年急性缺血性脑卒中可能的候选基因。
第一部分:临床病例回顾分析(青年脑卒中的危险因素及病因学调查分析)
目的：调查青年脑卒中住院患者各危险因素及影像学检查情况,通过与中老年脑卒中患者对比分析,探讨其危险因素及病因学特点的特殊性,为青年脑卒中高危人群的早期筛查、一级预防提供理论依据。
方法：回顾性调阅首都医科大学附属北京安贞医院神经内科2002.1～2010.12期间连续登记住院的脑卒中患者的病历资料,共5023例。将①年龄在18～44岁;②首次发病(发病7日内入院);③确诊诊断为脑卒中(包括脑梗死、短暂性脑缺血发作[transient ischemic attack,TIA]、后循环缺血[posterior circulationischemia,PCI]、脑出血和蛛网膜下腔出血[subarachnoid hemorrhage,SAH]),并排除病历资料不完善者(危险因素缺失≥3个),共274例(占5.45%),纳入青年卒中组;将年龄≥45岁的脑卒中患者按照以上纳入(年龄除外)和排除标准分层随机抽取300例,纳入中老年卒中组;分别调查两组患者合并常见危险因素的比率和病因学各亚型的构成比(本研究中脑卒中的常见危险因素的选取,参考《2005中国脑血管病防治指南》,包括高血压、吸烟、饮酒、高脂血症、高同型半胱氨酸血症[hyperhomocysteincmia,HHcy]、肥胖、卒中家族史、糖尿病、心脏疾病和脑血管畸形10项),采用卡方检验(x2)的统计学方法,对比、分析两组间其众多危险因素及病因学构成特点。
结果：(1)青年卒中组中,缺血性卒中229例(83.58%),男性211例(77.01%);年龄在40～44岁的患者160例(58.39%);(2)青年卒中组,合并高血压179例(65.33%)、吸烟162例(59.12%)、饮酒123例(44.89%)、高同型半胱氨酸血症100例(39.84%)、肥胖86例(31.39%),与中老年卒中组对比,差异有显著性(P＜0.05);合并高脂血症156例(56.93%),两组间差异无显著性(P＞0.05);(3)缺血性脑卒中经TOAST(Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment)病因学分型,青年组大动脉粥样硬化性脑卒中100例(44.25%)和小动脉闭塞性脑卒中66例(29.20%),与中老年卒中组对比,差异有显著性(P＜0.05);(4)青年卒中组颅内外血管情况优于中老年卒中组,主要动脉无异常病变的患者比率(26.55%)高于中老年卒中组(15.79%),轻中度和重度狭窄率(46.02%和7.96%)低于中老年卒中组(50.20%和17.81%),两组间差异有显著性(P＜0.05);(5)青年脑卒中梗死或出血的主要病变部位均在基底节区(分别为56.67%和65.85%),伴有多发病灶的脑梗死占32.78%。
结论：(1)青年脑卒中住院患者中,以缺血性脑卒中为主、男性居多,其中40～44岁的患者占1/2以上;(2)青年脑卒中主要的危险因素依次是高血压、吸烟、高脂血症、饮酒、高同型半胱氨酸血症、肥胖,其中高血压、吸烟、高脂血症、高同型半胱氨酸血症的百分率随年份的增长有逐渐增高趋势;(3)青年缺血性脑卒中主要的病因是大动脉粥样硬化性脑卒中和小动脉闭塞性脑卒中,其他病因多样化;(4)青年脑卒中患者的颅内外血管情况优于中老年卒中患者;(5)青年脑卒中梗死或出血的病变部位多发在基底节区。
第二部分:病例对照研究(MTHFR/CBS基因多态性与tHcy水平及青年急性缺血性脑卒中的相关性研究)
目的：探讨同型半胱氨酸(Homocystsine,Hcy)代谢酶N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetertrahydrofolate reductase,MTHFR)及胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase,CBS)基因多态性与血浆总同型半胱氨酸(totalhomocysteine,tHcy)水平及青年急性缺血性脑卒中的相关性,从分子遗传学角度探讨青年脑卒中的病因、发病机制及遗传因素的致病作用。
方法：收集首都医科大学附属北京安贞医院神经内科在2011.1～2011.12期间连续登记住院的青年脑卒中患者。将①年龄在18～44岁;②首次卒中发病(发病7日内入院);③确诊诊断为缺血性脑卒中(按照第四次全国脑血管学术会议制定的脑血管病诊断标准,经颅脑计算机断层扫描[computed tomography,CT]或磁共振成像[magnetic resonance imaging,MRI]证实);④经本人或代理人签字同意自愿参与该项研究者;排除①严重肝肾功能不全、糖尿病、恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫性疾病、甲状腺疾病、银屑病、血栓性疾病及恶病质状态者;②近3个月服用利尿剂、抗癫痫药、抗肿瘤药、B族维生素类药物者;③有一、二、三级血缘关系者,共40例,纳入病例组(青年卒中组);将同期来我院健康体检的非脑卒中体检者,按照以上排除标准及与对照组性别、年龄匹配的原则,随机抽取40例,纳入对照组;分别给予血浆tHcy水平的检测(高效液相色谱-荧光检测法)、基因组DNA的提取、聚合酶链-限制性内切酶片段长度多态性分析(polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)和MTHFR C677T、A1298C和CBS G919A、T833C位点的检测。采用卡方(x2)检验、t检验、单因素方差分析(analysis of variance,ANOV)及Logistic回归等统计学方法,分析目的基因多态性与tHcy水平及青年急性缺血性脑卒中的相关性。
结果：(1)病例组MTHFR C677T基因突变率(77.5%)及T等位基因频率(53.8%)与对照组(75.0%和50.0%)相比,差异均无显著性(P＞0.05);(2)病例组MTHFRA1298C基因突变率(32.5%)及C等位基因频率(17.5%)与对照组(17.5%和8.8%)相比,差异均无显著性(P＞0.05);(3)血浆tHcy浓度在MTHFR C677T各基因型间的分布差异有显著性(P＜0.05);(4)未检测到CBS G919A、T833C位点的基因突变。
结论：(1)Hcy代谢酶MTHFR C677T、A1298C存在基因多态性;(2)MTHFRC677T基因突变(尤其是TT纯合型突变)可导致血浆tHcy浓度增高;(3)MTHFRC677T、A1298C基因多态性与青年急性缺血性脑卒中的发生无直接相关性;(4)CBS G919A、T833C未发现存在基因多态性。