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先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism, CH,简称先天性甲低)是最常见的可引起智力落后的内分泌疾病之一,主要由于胚胎期甲状腺轴的发生、发育和功能代谢障碍引起的甲状腺素合成不足。因甲状腺素对神经系统及体格发育有着至关重要的作用,若早期未及时治疗,可导致不可逆性智能落后及生长发育迟缓。新生儿期先天性甲低多无或仅为非特异性症状和体征,容易漏诊、误诊,造成严重后果,故新生儿先天性甲低的筛查是保证患儿在新生儿期能够得到及时诊治并预防严重智力落后的重要筛查项目。先天性甲低可分为永久性和暂时性甲低,永久性甲低又包括原发性、中枢性(继发性)及外周性甲低,原发性甲低主要是由于相关基因突变导致的先天性甲状腺不发育、发育不良、异位或甲状腺激素合成途径中酶缺陷；中枢性(继发性)甲低是由于下丘脑—垂体障碍导致促甲状腺激素合成不足；外周性甲低是由于甲状腺素运输、代谢及对甲状腺素抵抗所致；暂时性甲低主要是由于母亲服用抗甲状腺素药物、经胎盘传给胎儿促甲状腺素受体阻断抗体及母亲碘缺乏或过量所引起。先天性甲低是世界范围内儿科最常见的内分泌疾病之一,全球发病率为1/3000-1/4000,调查发现其发病率有两次明显提高,第一次是在二十世纪70年代新生儿疾病筛查(简称新筛)开展后,CH发病率在全世界有了明显升高,即从1/6000-1/7000(新筛前)升至1/3000-1/4000(新筛开展后),我国自1981年开展新生儿CH筛查以来,现已覆盖大部分地区,1985～2006年全国各地共筛查1300万例,CH发病率为1/2033,南京地区总结12年间新生儿CH发病率为1/2439,浙江省总结11年间CH发病率为1/1678,青岛地区对100万新生儿筛查,CH发病率为1/2323,湖南省对9万新生儿筛查,CH发病率为1/1632,广东省广州市的CH发病率为1/2050,佛山市的CH发病率为1/1748。二十一世纪初,随着CH筛查和诊断技术的不断发展,CH发病率在全球出现第二次上升趋势,2007年有报道美国在过去的20年内CH发病率从1/3985(1987年)增加到1/2273(2002年),纽约从1/3373(1978年)到1／1415(2005年),西澳大利亚从1/5747增加到1/2825,意大利从1/2654增加到1/1154,英国从1/2702增加到1/1078,希腊从1/3384增加到1/1749；我国新生儿筛查报道的CH发病率也呈现上升趋势,全国从1/4075(1991年)增加到1/1730(2006年),连云港从1/4601(2000-2002年)增加到1/1531(2008年),浙江省也从1/1567(1999年)增加到1/1888(2007年)；也有报道认为第二次CH发病率增高可能与各民族、种族间人口分布的改变,筛查TSH阳性切割值降低及早产儿出生人数增多有关。目前在新生儿中开展CH筛查已有40余年,国内外对CH患儿早期替代治疗后的智力及体格发育的疗效已有较多研究。部分研究报道CH患儿智力及体格发育可达正常水平；也有研究发现CH患儿智力发育虽得到明显改善,但仍落后于正常儿童,而改善部分影响因素后可进一步改善智力发育；也有报道指出部分CH患儿可能因胎儿期及生后早期甲状腺素严重缺乏造成不可逆地轻度智力落后。我院作为本市唯一的新生儿疾病筛查中心,自1998年开展进行新生儿疾病筛查,2002年建立新生儿疾病筛查三级网络；随着筛查技术及筛查网络的不断完善,我市每年检出CH患儿近30例。本研究旨在总结我市新生儿CH筛查情况,并分析替代治疗后CH患儿的预后情况,为优化CH筛查、治疗及管理工作提供依据,此外,因出生前后甲状腺素缺乏影响中枢神经系统的发育,并可能对患儿气质的形成产生一定影响,而气质特征又是心理行为问题的重要因素,故关于CH患儿是否存在特定气质特征,国内外少有这方面的报道。研究目的1.总结中山市近5年新生儿CH筛查情况,了解本地区CH筛查率、召回率及发病率；2.建立中山市CH专案电子病历,对CH患儿治疗和跟踪管理网络信息化,实现CH治疗的规范化、系统化和个体化；3.总结中山市CH患儿治疗及预后效果,分析影响神经运动发育的可能性因素,为CH的治疗提供科学指导；4.评估CH患儿气质特征,指导家长选择合适的教育方式,减少行为问题的发生,促进心理健康发展。研究方法1.确定样本量根据2009年徐艳华对全国各新筛中心反馈的22年间CH筛查数据回顾总结,结果显示全国CH发病率为1/2033,通过以下公式=0.05,进行样本量估计,至少需要8835例。本研究是对2008年10月至2013年9月中山市所有产科(24家镇区医院和3家市级医院)出生的285242例新生儿进行筛查,所有新生儿家属均签署知情同意书。2.研究对象及纳入、剔除标准新筛TSH正常参考值：<9.0mIU/L；参照2011年《中华儿科杂志》先天性甲状腺功能减低症诊疗共识的诊断标准：测定血清FT4和TSH,若血TSH增高、FT4降低者,诊断为先天性甲状腺功能减低症；若血TSH增高、FT4正常,诊断为高TSH血症；若TSH正常或降低,FT4降低,诊断为中枢性或继发性甲低,其中,甲状腺功能正常参考值：FT4：8.37～29.6pmo1/L(1天～18岁),TSH：0.4～8mIU/L(1天～1岁),0.4～6mIU/L(2～8岁)。永久性CH诊断标准,符合以下任一即可诊断：①先天性CH伴甲状腺发育异常者需要终生治疗的患儿,②甲状腺B超无异常的CH患儿在正规治疗2年后尝试停药1个月,治疗剂量较大的患儿如要停药检查,可先减半量,1个月后复查,如TSH增高或伴有FT4降低,需要甲状腺素终生治疗的患儿。新筛筛查对象：选择2008年10月～2013年9月在中山市出生的活产儿经家长选择并签署知情同意书后进行CH筛查。研究对象：在我院经新筛确诊并系统治疗的,临床诊断为永久性CH患儿为CH组,按1：1配对原则,新筛TSH正常,在我院儿童保健科定期体检的,月龄与CH患儿相同的,性别与之匹配的健康儿童为对照组。剔除标准：不符合入选标准,合并先天畸形、遗传代谢病、慢性疾病或其它内分泌疾病的患儿。3.研究方法采集出生72小时至7天并充分哺乳的新生儿足跟血滴于专制滤纸干血片上,采用时间分辨荧光免疫法测定标本促甲状腺激素(TSH)浓度,阳性者召回采用化学发光法检测静脉血甲状腺功能(TSH、游离甲状腺素、游离三碘甲腺原氨酸、甲状腺素及三碘甲腺原氨酸)以确诊并建立档案。选取的CH组与对照组儿童均采用2006年WHO的0-5岁儿童生长标准评价出生时、6、12、18、24月身高、体重发育情况；两组儿童均于2岁时由儿童保健科专业人员采用首都儿科研究所研制的0～6岁小儿神经心理发育量表评估神经运动发育水平(包括大运动、精细运动、适应能力、语言、社交能力及总体发育商),采用上海第二医科大学附属新华医院开发的儿童气质量评估儿童气质特征(包括易养型、中间偏易养型、启动缓慢型、中间偏难养型及难养型)。结果1.中山市CH筛查状况共筛查285242例新生儿,CH筛查率96.74%,召回人数2690例,召回率87.48%,确诊人数140例,发病率1/2037(0.49%),其中男71例,女69例,男女比例1.03：1。开始治疗年龄(28.81±9.22)d；低出生体重儿2例,正常出生体重儿134例,巨大儿4例；早产儿2例,足月儿129例,延期产儿9例；本市户籍30例,广东省外市户籍14例,外省人口96例；主要临床特点有黄疸消退延迟、脐疝、拒乳、少哭、哭声低、便秘,其中有1例早产儿表现为黄疸消退延迟、脐疝、巨舌、便秘。2.CH组与WHO儿童生长标准及对照组体格发育比较2.1与WHO儿童生长标准相比,男、女性CH患儿身高在出生时、6月、12月、18月、24月龄时均正常,差异无统计学意义；男性CH患儿在出生时、18月及24月龄时体重偏重,差异有统计学意义(P<0.05)；女性CH患儿在18月及24月龄时体重偏重,差异有统计学意义(P<0.05)。2.2与正常对照组相比,男性CH患儿与同性对照组身高、体重均无差异；女性CH患儿在出生及6月龄时身高低于女性对照组,差异有明显统计学意义(分别为t=-3.957,P=0.000,t=-2.808,P=0.006)。3.CH组与对照组神经运动发育和气质特征比较3.16、24月龄时CH组平均神经运动发育水平已达正常,但6月龄时发育商仍落后于对照组,差异有统计学意义(t=-2.265,P=0.025),24月龄时发育商与对照组无差异；6、24月龄时大运动发育均落后于对照组,差异有显著统计学意义(分别为：t=-4.583,P=0.00,t=-3.111,P=0.003),而精细动作、适应能力、语言、社交能力方面无显著差异(P均>0.05)3.26、24月龄时CH组难养型及中间偏难养型构成比例较对照组明显增多,差异有统计学意义(分别为χ2=19.240,P=0.001；χ2=13.116,P=0.011)；气质特征中活动水平、适应性、反应强度、情绪本质及坚持性五个维度得分上有显著差异(P均<0.05),其余特征无差异。4.CH神经运动发育影响因素分析双变量相关性分析结果显示：TSH恢复正常所需时间与大运动、精细动作、适应能力、语言及社会行为呈负相关(P<0.05)；治疗前TSH浓度与大运动发育呈负相关(r=0.264,P=0.001)；治疗前FT4浓度与大运动发育呈正相关(r=0.664,P=0.000),其余无明显相关性。逐步线性回归分析结果显示,TSH恢复正常所需时间是精细动作、适应能力、语言及社交行为的影响因素(P均<0.05)：治疗前FT4浓度是大运动发育缺陷的危险因素(β=2.012,P=0.000)。结论1.本地区CH发病率为1/2037(0.49%),筛查率已达发达城市水平,但召回率偏低,应加强宣传相关知识,提高筛查意义,提高本地区人口素质。2.新生儿疾病筛查是早期发现、及时诊治CH的有效途径,早期替代治疗后患儿体格、神经运动发育明显改善,仅大运动发育仍有落后,而及早恢复游离甲状腺素可进一步改善改善大运动发育；TSH恢复正常所需时间对精细动作、适应能力、语言及社交行为发育有一定预测作用。3.CH患儿气质方面困难型及消极者居多,故对于CH患儿的治疗上医务人员不仅要不断寻求最佳治疗剂量,以最大化改善神经运动发育；还要加强对患儿心理行为问题方面的重视,指导家属选择恰当的教育方式,同时促进患儿心理行为健康发展。