【摘 要】
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人Ⅰ型免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus 1,HIV-1）是获得性免疫缺陷综合症（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）的病原体,目前尚无治愈其感染的方法及有效的疫苗。HIV-1的调控蛋白Nef在病毒的传播、致病及免疫逃逸过程中均扮演着重要角色。Tapasin（TPN）是MHC（major histocompatibil
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人Ⅰ型免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus 1,HIV-1）是获得性免疫缺陷综合症（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）的病原体,目前尚无治愈其感染的方法及有效的疫苗。HIV-1的调控蛋白Nef在病毒的传播、致病及免疫逃逸过程中均扮演着重要角色。Tapasin（TPN）是MHC（major histocompatibility complex,MHC）I肽组装复合物（peptide loading complex,PLC）的重要组成成分,其主要功能是帮助位于内质网中的MHC I类分子与高亲和力抗原肽段结合（肽优化）,使MHC I类分子能够被进一步转运到细胞表面呈递抗原以被细胞毒性T淋巴细胞识别。本研究发现HIV-1的Nef蛋白与TPN相互作用并一定程度地干扰了依赖于TPN的肽优化和MHC I类抗原呈递。首先,我们通过酵母双杂交回复实验、免疫共沉淀实验及体外pull down实验验证了利用酵母双杂交筛选到的存在于TPN蛋白与HIV-1 Nef蛋白的相互作用。随后,我们研究了Nef对肽组装复合体组成的影响,发现Nef减弱了TPN与抗原处理相关转运蛋白1的相互作用。我们进一步探索了Nef与TPN相互作用引起的生物学现象。人类的MHC I基因（human leukocyte antigen,HLA-A,B,C）具有高度多态性,不同MHC I等位基因在细胞表面的表达及抗原呈递表现出对TPN的不同依赖程度,我们分别选取了依赖于TPN的HLA-B*4402（B44）及不依赖于TPN的HLA-B*2705（B27）进行下一步研究。利用MHC I复合物所结合肽段的亲和力与其热稳定性的相关性,我们检测了Nef对MHC I复合物热稳定性的影响,发现Nef在一定程度上降低了B44的热稳定性而没有降低B27的热稳定性,说明Nef一定程度地干扰了依赖于TPN的MHC I类分子的肽优化。MHC I类分子的肽优化受到抑制会导致其滞留在内质网中,随后我们进行了内切糖苷酶H实验,发现Nef在一定程度上干扰了依赖于TPN的MHC I类分子从内质网经高尔基体到细胞表面的转运。我们进一步检测了Nef对MHC I类分子在细胞表面表达的影响,发现Nef使B44和B27在细胞表面的表达均降低,但对B44的下调程度强于对B27的下调程度,表明Nef可能通过与TPN的相互作用降低依赖于TPN的MHC I类分子在细胞表面的表达,同时利用其它机制降低依赖及不依赖于TPN的MHC I类分子在细胞表面的表达。
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