【摘 要】
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与原核生物相比，真核生物的基因组DNA是以染色质的形式存在于细胞核内。核小体，染色质的重复结构单元，是由147bpDNA缠绕组蛋白八聚体构成。细胞核内染色质的结构是高度动态变化
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与原核生物相比，真核生物的基因组DNA是以染色质的形式存在于细胞核内。核小体，染色质的重复结构单元，是由147bpDNA缠绕组蛋白八聚体构成。细胞核内染色质的结构是高度动态变化的，这种动态变化与基因的激活与沉默息息相关。在这个过程中表观遗传因子起着重要的调控作用，这些因子包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰、组蛋白变体、染色质重塑因子、非编码RNA。表观遗传因子之间相互调控，相互影响共同完成体内复杂的基因组相关生物学功能的调控。 组蛋白macroH2A是常规组蛋白H2A的一个变体，它具有独特的macro结构域，分子量是常规组蛋白的三倍。它最早在雌性哺乳动物的X染色体失活过程中被发现。目前研究表明其在个体发育、细胞重编程和能量代谢等过程中发挥重要的作用。而这种功能多与基因沉默息息相关。最近研究发现macroH2A可通过调控组蛋白翻译后修饰来完成其生物学功能，如干细胞分化过程中通过抑制H3K4二甲基化的获得和抑制H3K27三甲基化的丢失来阻止去分化的发生。 我们研究发现macroH2A可以通过抑制H3K36的甲基化来完成其维持基因沉默的功能。我们体外生物化学实验表明macroH2A可以抑制H3K36甲基转移酶NSD2、ASH1L、SETD2等的活性来阻止核小体被甲基化。而且这种功能与其独有的macro结构域息息相关，其可以直接阻碍H3K36甲基转移酶结合核小体。通过ChIP-seq的手段我们亦发现在基因组上macroH2A与组蛋白H3K36二、三甲基化并不共定位，表明细胞核内macroH2A可能也阻碍了组蛋白H3K36的甲基化。然而敲低macroH2A1并不会对H3K36甲基化分布产生大的影响，说明H3K36甲基化水平的建立和维持还需要一个主动的甲基化过程。我们进一步研究发现:在外界刺激（热刺激）的情况下，热应激反应的重要蛋白HSP70.1基因上macroH2A水平会迅速下降而H3K36三甲基化水平则会迅猛上升;而且敲低macroH2A会导致细胞内热应激蛋白HSP70.1基因对热激的反应速度加快。 综上所述，通过生物化学、细胞生物学和基因组学等技术手段，我们发现组蛋白变体macroH2A可以通过阻碍H3K36甲基化，从而导致基因沉默。我们的研究结果对于理解macroH2A在一些重要的生命活动中的生物学功能及其作用机制具有重要意义。
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