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肿瘤治疗是目前人类面临的一个重大课题，而手术结合化疗的方法依然是目前肿瘤治疗的主要手段。化疗药物虽然对肿瘤细胞有很好的杀伤作用，但是由于缺乏专一性，经常会给肿瘤患者的正常组织器官带来很大的损伤，对患者产生严重的副作用，从而导致临床上的许多肿瘤患者无法将治疗进行下去。如何提高化疗药物的专一性而降低其副作用，成了目前肿瘤治疗急需解决的一个问题。解决这一问题的方法主要有两个，一个是研究和发现新型的专门作用于肿瘤细胞的高专一性的化疗药物。另外一个方法就是将现有的化疗药物与其他种类的抗肿瘤药物相结合使用，通过不同的途径发挥抗肿瘤的作用，在保证相似的抗肿瘤效果下，减少化疗药物的使用剂量，从而减轻其不良副作用，就目前情况而言，这是一条比较可行的方法。基于以上的想法，我们主要做了以下两个方面的研究，1)将转内皮抑素和GCSF基因的长双歧杆菌和低剂量的化疗药物CTX相结合用于小鼠移植瘤模型的治疗，以考察两种双歧杆菌是否具有改善化疗药物的副作用，并提高化疗药物的抑瘤效果。2)将多种不同化疗药物与rhEndostatin相结合，用于小鼠移植瘤的治疗，以考察它们在肿瘤的治疗上有无协同作用。主要研究结果如下：
1.在前期成功构建了pBV22210-Endostatin质粒的基础上，我们通过限制性酶切的方法将质粒pBV22210-Endostatin中的Endostatin基因切除，重新插入人源的GCSF(granulocyte colony-stimulating factor)基因，构建了质粒pBV22210-GCSF，并通过电转导技术转化长双歧杆菌。随后，将分别含有GCSF和Endostatin基因的双歧杆菌联合化疗药物CTX联合用于荷S180骨肉瘤的小鼠。实验结果表明，含pBV22210-GCSF质粒的长双歧杆菌能够有效地拮抗化疗药物CTX对小鼠骨髓的抑制作用；当含pBV22210-GCSF和pBV22210-Endostatin质粒的两种长双歧杆菌与CTX联合使用时，虽然不能显著增强CTX抗肿瘤生长作用，但是对小鼠的生存期的延长有十分显著的作用。
2.将重组的人源内皮抑素(rhEndostatin)与小剂量化疗药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)、环磷酰胺(CTX)、甲氨碟呤(MTX)、丝裂霉素C(MMC)联合作用于荷人体肝癌QGY以及小鼠肝癌H22的小鼠模型，以考察他们之间有无协同治疗作用。实验结果显示：5mg/kg的rhEndostatin与15mg/kg5-Fu合并使用时，二者之间几乎没有任何协同或增强作用，而当rhEndostatin剂量提高到10mg/kg时候，则两者之间有明显的协同作用。当5、10mg/kg rhEndostatin与20mg/kg CTX或1mg/kg MMC联合使用时，对小鼠H22肿瘤的生长具有协同抑制作用。而同样这两个剂量的rhEndostatin与2mg/kg MTX联合使用时对小鼠肝癌H22仅有增强作用而没有协同作用。从以上实验结果可以做如下的推论：1).rhEndostatin能否与一个化疗药物产生协同的抗肿瘤效果，与其所用的剂量有关，即存在一个阈值问题。2).rhEndostatin在肿瘤联合治疗中能否发挥协同作用，还与所用药物的种类有关，即与选择的化疗药物可能存在一个配伍的问题。以上两个结论对于临床上将rhEndostatin与其他化疗药物联合使用于肿瘤的治疗有一定的参考价值。