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结直肠癌是威胁人们健康的恶性肿瘤之一，在世界范围内属于4大常见恶性肿瘤之一。全球有近100万人患有结直肠癌。在发达国家，由结直肠癌引起的死亡率高达33％。在诱发结直肠癌的各种环境因素中，以饮食因素最重要，结直肠癌的发病率与食物中的高脂肪消耗量成正相关。因此，深入了解高脂饮食诱发的结直肠癌的可能分子机制，寻找潜在的调节肿瘤转移、诱导分化等的关键性分子，对于找到肿瘤治疗的有效靶点有着重要意义。 在第一章，首先对结肠癌致病因素及恶性进展中的关键分子进行综述，继而对由高脂饮食促进结肠癌恶性进展的分子机制进行了详细阐述。在第一章第三节，我们对本论文探讨的三个关键分子SERCA2，CARM1以及14-3-3β在肿瘤恶性进展中的作用进行了相关文献的综述。 第二章首先通过比较不同恶性程度的结肠癌组织中的SERCA2的表达发现SERCA2与结肠癌的恶性进展（TNM分期，病理分级）成正相关。接着我们构建了高分化的结肠癌上皮细胞(HT-29gal)，证实了SERCA2在低分化的HT-29中表达更高。然后发现在HT-29gal中，软脂酸钠(sodium palmitate，PA)可以剂量依赖性地引起SERCA2的表达量增高，继而引起内质网应激（ER stress）。我们发现，在结肠癌细胞株SW480中，过表达SERCA2b可以激活MAPK及AKT信号通路，从而促进SW480的增殖和迁移，而敲低SERCA2b的表达，细胞的增殖和迁移能力均减弱。 第三章中我们发现在结肠癌细胞中过表达SERCA2b后，CARM1的表达量增加，敲低SERCA2b可以部分逆转由软脂酸钠引起的CARM1的表达量增加。SERCA2所引起的CARM1的变化由钙离子介导。 CARM1是精氨酸甲基转移酶家族的成员，参与了转录后修饰、调节蛋白稳定性、细胞增殖分化等多个生理病理过程。本文第四章首先比较不同恶性程度的结肠癌组织中的CARM1的表达情况，发现CARM1的表达与结肠癌的恶性进展（TNM分期，病理分级）成正相关。不同分化程度的结肠癌上皮细胞HT-29和HT-29gal也验证了这一结果。将C57BL/6J-ApcMin/J小鼠分成两组，分别给予普通饲料和高脂饲料喂养，12周后取鼠小肠，我们发现高脂组鼠小肠中肿瘤的体积及数目明显高于普通饲料组，并且高脂组小肠肿瘤中SERCA2和CARM1明显高于正常组。接着我们SCID鼠背部皮下分别接种HT-29细胞和敲低了CARM1的HT-29细胞，分别给予普通饲料和高脂饲料，4周后我们发现种植HT-29的高脂组SCID鼠背部移植瘤的体积明显大于种植相同细胞的普通饲料组。种植敲低了CARM1的HT-29细胞的SCID鼠给予高脂饮食4周后，背部肿瘤体积明显小于同样高脂饮食的种植HT-29细胞的SCID鼠。基于上述结果，我们进一步探讨了CARM1和结肠癌细胞分化的关系，我们发现软脂酸钠可以抵抗结肠癌上皮细胞的分化，而敲低CARM1可以部分逆转这一现象。为了进一步寻找CARM1在高脂饮食促进结肠癌的进展中的可能作用机制，我们使用GST-CARM1在结肠癌上皮细胞中找到了与之结合的蛋白14-3-3β，并且发现这两者之间的结合随着软脂酸钠成剂量依赖性增加。14-3-3β可以正向调控CARM1的稳定性，抑制其降解。 综上所述，本文首次揭示了高脂饮食致结直肠癌恶性进展中CARM1的调控网络，这些发现对于阐明结肠癌分化的机理、研制抗结肠癌治疗药物具有指导意义。