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白念珠菌是人体内最常见的机会性致病真菌,可以在酵母和菌丝之间自由转换,这种形态转换能力与其致病性密切相关。将温度提高到人体体温37℃,同时将少量饱和状态的白念珠菌稀释到大量的新鲜培养基中是实验室常用的诱导菌丝的方法,37℃激活cAMP-PKA途径下调菌丝抑制因子NRG1的转录水平,而稀释过程则解除了群体感应因子法尼醇(farnesol)的抑制进而促进Nrg1蛋白的降解。在这两条途径的共同作用下,Nrg1迅速消失,从而诱发了饱和状态白念珠菌的菌丝发育。近期的研究表明在外界诱导物的刺激下(比如N-乙酰葡糖胺、血清和中性pH),处于对数生长期游离状态的白念珠菌也可以进行从酵母到菌丝形态的转变,不过分子机制尚不清楚。本文,我们就游离态白念珠菌菌丝发育的分子机制进行了研究。在N-乙酰葡糖胺的诱导下,游离态白念珠菌的NRG1转录水平显著下调,但Nrg1的蛋白降解并不受影响。接下来我们发现高表达NRG1可以阻断N-乙酰葡糖胺对游离态白念珠菌菌丝的诱导,这些结果表明N-乙酰葡糖胺诱导游离态白念珠菌菌丝发育同样通过下调NRG1的表达水平来实现。进一步研究发现N-乙酰葡糖胺诱导的NRG1转录水平的下降并不需要激活cAMP-PKA途径,而是依赖于N-乙酰葡糖胺感知因子Ngs1。通过对白念珠菌突变体文库进行筛选,我们发现BRG1的缺失能阻断N-乙酰葡糖胺诱导游离态白念珠菌菌丝生长和菌丝特异性基因的表达,而且BRG1的转录水平在N-乙酰葡糖胺诱导下显著提高,同时高表达BRG1可以在没有N-乙酰胺葡糖胺存在的条件下,促进游离态白念珠菌进行菌丝发育,这些结果说明游离态白念珠菌的菌丝发育是通过上调BRG1的转录水平来实现的。染色质免疫共沉淀实验显示Ngs1结合于BRG1启动子的UAS区域,通过与N-乙酰葡糖胺的结合来激活其C端的N-乙酰转移酶活性,进而激活BRG1的表达。遗传上位表达实验显示Nrg1在Brg1的下游发挥作用,因为brg1 nrg1双缺失株的表型与nrg1单缺失株的表型一致,并且组成型表达BRG1能够下调NRG1的转录。以上结果说明N-乙酰葡糖胺通过其感知因子Ngs1激活BRG1的表达来抑制NRG1的表达,从而促进游离态的白念珠菌发育成菌丝。进一步的研究表明血清和中性pH诱导游离态白念珠菌菌丝发育也是通过激活Brg1,从而下调NRG1来实现的。我们的研究揭示了游离态白念珠菌菌丝发育的分子机制,阐明了白念珠菌如何从不同状态的细胞发育成菌丝,从而增强了白念珠菌的形态可塑性,而这种形态可塑性使其能够更加有效的侵染宿主。