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抗病毒治疗是慢性乙型肝炎患者治疗的关键。目前除干扰素外，核苷（酸）类似物（NAs）广泛应用于抗乙肝病毒治疗。NAs口服给药、价格较低、抗病毒效果较好，但只能抑制病毒复制不能完全清除体内病毒。长期服用 NAs可能导致患者对其耐药，使病情反复甚至加重。分析 NAs长期治疗应答不佳的慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒（HBV）逆转录酶区的变异位点、变异位点组合模式、HBV-DNA水平等方面的特点，具有重要的临床参考价值。 目的:分析核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者HBV逆转录酶区耐药相关变异位点、变异位点组合模式、HBV DNA水平和HBeAg等特征，为临床应用核苷（酸）类似物抗乙肝病毒治疗提供参考。 方法:纳入研究的141例慢性乙型肝炎患者，使用NAs治疗的107个病例为治疗组，未使用药物抗病毒治疗的34个病例为对照组。采用线性探针反向杂交法(PCR-RLP)检测HBV逆转录酶区耐药相关变异位点，实时荧光定量PCR法检测乙型肝炎病毒 DNA水平，酶联免疫吸附试验检测乙肝免疫标记物，并对耐药相关变异的特点和研究病例的临床资料进行统计学分析。 结果:核苷（酸）类似物治疗效果不佳组耐药相关变异检出率（82.5％）明显高于未治疗的对照组（5.9%）和抗病毒治疗有效组（有效组10个病例未检出耐药相关变异）（P＜0.01）。97个核苷（酸）类似物抗病毒效果不佳的病例中80例检出140个耐药相关变异位点，包括rtM204I45个、rtM204V32个、rtA181V28个、rtL180M25个、rtN236T10个；变异位点组合模式主要有：rtL180M+rtM204I、rtM204V、rtM204I+rtM204V、rtA181V+rtM204V、rtM204I、rtA181V+rtN236T等；51个对NAs应答不佳病例耐药变异检出率70.59%，46个病毒学突破病例耐药变异检出率95.65%，差异明显（P＜0.01）。NAs单药治疗病例早于多药治疗病例检出耐药相关位点（P＜0.01）；NAs治疗时间越长，耐药变异检出率越高（P＜0.01）；病例HBV-DNA水平等级越高，耐药变异检出率也越高（P＜0.01）。 结论:1、NAs治疗慢性乙型肝炎可导致HBV逆转录酶区变异，NAs抗乙型肝炎病毒效果不佳与HBV逆转录酶区变异密切相关；2、不同NAs药物导致慢性乙肝患者HBV逆转录酶区变异位点、变异模式特点不同；3、NAs治疗慢性乙型肝炎的用药种类与方式、治疗时长，患者 HBV-DNA水平等对 HBV逆转录酶区发生耐药变异均可能产生重要影响。提示在NAs治疗前、治疗过程合适时间点检测NAs耐药相关变异位点和HBV DNA水平，可为临床慢性乙型肝炎的抗病毒治疗提供重要参考。