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脂肪族聚酯以其良好的生物相容性、生物降解性,低免疫原性,可加工性能和机械强度而成为当今研究与应用最为广泛的生物医用材料之一。随着生物技术在医学领域的快速发展和从分子细胞学水平对致病机理的深入研究,人们对于生物医用材料提出了更高的要求,比如将带有生物活性的分子与脂肪族的聚酯结合来得到智能化的聚合物。而达到这一目的,先要对脂肪族聚酯进行改性,使脂肪族聚酯能够与生物活性分子以简单的反应进行键合。以脂肪族聚酯为嵌段的两亲性嵌段共聚物在智能载药体系中的应用也得到了广泛的关注和研究,本文以功能化的脂肪族聚酯链段为研究对象,研究了其在原位与生物分子的键合,并将其作为两亲性嵌段共聚物中疏水链段与生物分子和蒽环类抗癌药键合后形成载药体系,对这一载药体系进行了生物学的表征。其主要工作如下:
(1)合成了环状碳酸酯单体2-甲基-2(4-硝基-苯基氧羰基)-1,3丙二醇碳酸酯并使之与LA聚合得到了侧链羧基活化的脂肪族聚酯P(LA-NPC)。聚合物能够在温和条件下与带有氨基的生物活性分子进行原位反应,通过与小分子的二胺3,6,9-三氧代-1,11-十一烷二胺,阿霉素,以及成膜后与壳聚糖的反应,证明了生物活性分子可以原位接枝到聚合物上。
(2)以聚氧乙烯PEG为大分子引发剂引发LA与氨基环状碳酸酯BAC合成了侧链带有苄氧羰基保护的氨基的两亲性嵌段共聚物mPEG-P(LA-BAC),并表征了聚合物的结构。在用溴化氢脱除苄氧羰基保护基后,得到自由氨基的聚合物mPEG-P(LA-CA)。聚合物能够与叶酸,FITC等键合,并能够自组装为胶束,能够在多功能的载药体系中提供靶向和示踪的功能。且细胞试验表明,聚合物具有良好的生物相容性,能够作为生物医用材料使用。
(3)以侧链带有羧基的两亲性嵌段共聚物mPEG-P(LA-MCC)为载体聚合物,与四种蒽环类的小分子抗癌药阿霉素、正定霉素、依柔比星、吡柔比星以酰胺键的连接方式进行键合,得到了四种键合药,并将其组装成胶束,考察了四种载药胶束分别对于人卵巢癌细胞SKOV3、人乳腺癌细胞HeLa、人肝癌细胞SMMC的细胞毒性,通过对比得出了对于不同的细胞,药物对其毒性具有选择性。
(4)以侧链带有羧基的两亲性嵌段共聚物mPEG-P(LA-MCC)为载体聚合物,与蒽环类的小分子抗癌药吡柔比星分别以酰胺键、酯键、腙键的连接方式进行键合,得到了三种键合药,并将其组装成胶束,考察了载药胶柬的体外药物释放性能,以及其对于老鼠乳腺癌细胞EMT6的体外细胞毒性。并且对接种了EMT6细胞的Balb/C小鼠的抗癌效果进行了对比,实验表明,以腙键键合的载药胶束的抗癌效果最好,酯键胶束其次,酰胺键胶束最差,但都要好于纯药的抗癌效果。